Investigadores de Pennsylvania rastrean un epigenoma espermático defectuoso relacionado con la infertilidad masculina

Una de cada ocho parejas tiene problemas para concebir, y casi una cuarta parte de esos casos se debe a una infertilidad masculina inexplicable. Durante la última década, las investigaciones han relacionado esa infertilidad con espermatozoides defectuosos que no consiguen "desalojar" del ADN unas proteínas llamadas histonas durante el desarrollo. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a ese desalojo y el lugar del ADN espermático donde se produce siguen siendo controvertidos y poco claros.

Ahora, investigadores de Penn Medicine muestran, mediante nuevas herramientas de secuenciación del ADN de todo el genoma, la localización genética precisa de esas histonas retenidas, así como de un gen clave que las regula. Los resultados se han publicado en Developmental Cell.

Dando un paso más, los investigadores crearon un nuevo modelo de ratón con una versión mutada del gen, Gcn5, que permite a los investigadores seguir de cerca los defectos en los espermatozoides desde las primeras etapas de su desarrollo hasta la fecundación y en adelante. Se trata de un importante paso adelante, ya que podría ayudar a comprender mejor no sólo la infertilidad masculina -y las posibles formas de revertirla-, sino también las presuntas mutaciones epigenéticas que los varones transmiten al embrión, ya sea de forma natural o mediante fecundación in vitro.

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Se encuentra un nuevo vínculo genético con la infertilidad masculina

La epigenética, los factores que influyen en la genética de un organismo y que no están codificados en el ADN, desempeña un papel importante en la formación de espermatozoides y óvulos.

En el caso de los hombres con infertilidad inexplicada, todo puede parecer normal a los médicos: recuentos seminales normales, motilidad normal. Sin embargo, pueden seguir teniendo problemas para concebir. Una explicación de los problemas persistentes es que las histonas estén en el lugar equivocado, lo que puede afectar a los espermatozoides y luego al desarrollo temprano. Ahora tenemos un modelo muy bueno para estudiar qué ocurre cuando no se eliminan las histonas adecuadamente en el esperma y qué aspecto puede tener eso en el embrión".

Lacey J. Luense, PhD, primera autora, investigadora asociada en el laboratorio de la autora principal del estudio, Shelley L. Berger, PhD, catedrática de la Universidad Daniel S. Och en los departamentos de Biología Celular y del Desarrollo y Biología, y directora del Penn Epigenetics Institute.

Los espermatozoides sanos pierden entre el 90 y el 95 por ciento de las histonas, las principales proteínas de la cromatina que empaquetan el ADN y activan y desactivan los genes, y las sustituyen por protaminas, que son proteínas más pequeñas capaces de empaquetar adecuadamente el ADN en los diminutos espermatozoides. Dado el papel de las histonas retenidas en la infertilidad y el desarrollo embrionario, existe un gran interés por determinar las localizaciones genómicas para poder utilizarlas en estudios posteriores y, en última instancia, en tratamientos.

Estudios anteriores han arrojado resultados contradictorios sobre el paradero de las histonas. Una tecnología conocida como secuenciación MNasa, que utiliza una reacción enzimática para localizarlas, ha situado las histonas retenidas en importantes promotores génicos. Otros estudios con el mismo enfoque hallaron histonas en repeticiones de ADN y situadas en los llamados "desiertos de genes", donde desempeñan un papel menos importante en la regulación.

"Ha habido controversia en el campo tratando de entender estos datos discrepantes", dijo Luense. "En este nuevo estudio, encontramos que ambos modelos descritos anteriormente son correctos. Encontramos histonas en genes que parecen ser importantes para el desarrollo embrionario, pero también las encontramos en elementos repetitivos, lugares que sí deben desactivarse y evitar la expresión de estas regiones en el embrión."

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Los investigadores aplicaron una tecnología conocida como secuenciación ATAC, un método más preciso y rápido, para rastrear oleadas de histonas en lugares únicos del genoma durante las fases temprana y tardía del desarrollo del esperma en ratones. La ATAC-seq puede identificar partes del genoma abiertas y cerradas -en este caso, las regiones que retienen las histonas espermáticas- y, a continuación, realizar un corte y etiquetar el ADN, que luego puede secuenciarse.

En los modelos de ratón creados con el gen Gcn5 mutado, los investigadores comprobaron que estos ratones presentaban una fertilidad muy baja. Los investigadores también demostraron que las histonas retenidas en el esperma de ratones normales se correlacionaban con las posiciones de las histonas en embriones muy tempranos, lo que apoya la hipótesis de que las histonas paternas transfieren información epigenética a la siguiente generación.

Disponer de este tipo de modelo mutante proporciona a los científicos una herramienta para estudiar de cerca los mecanismos que subyacen a la trayectoria del espermatozoide mutado y comprender qué efecto puede tener en el embrión y en el desarrollo. También abre una oportunidad para estudiar posibles dianas terapéuticas.

"Ahora mismo, la carga de la FIV y otras tecnologías de reproducción asistida recae sobre las mujeres. Aunque se trate del factor masculino, siguen siendo las mujeres las que tienen que someterse a inyecciones y procedimientos hormonales", explica Berger. "Ahora, ¿imagina poder aplicar terapias epigenéticas para cambiar los niveles de histonas y protaminas en los varones antes de la embriogénesis? Ésa es una de las cuestiones que queremos explorar y este modelo nos permitirá avanzar en esa dirección."

Existen numerosos fármacos epigenéticos para tratar el cáncer y otras enfermedades. Dados sus mecanismos, el tratamiento de los espermatozoides con fármacos para aumentar el desalojo de histonas es una posible vía a explorar.

Las limitaciones de los embriones humanos en la ciencia han llevado a una falta de investigación general sobre la infertilidad y el papel del epigenoma del padre en el desarrollo embrionario, lo que subraya la importancia de estudios como éste, señalaron los investigadores.

"Hay muchos factores diferentes que pueden alterar el epigenoma del esperma: la dieta, las drogas, el alcohol, por ejemplo", explica Luense, "y ahora estamos empezando a entender cómo pueden afectar al niño y afectar a su desarrollo. Estos estudios básicos iniciales que estamos realizando son fundamentales para comprender mejor qué impulsa estas mutaciones epigenéticas."