Un importante descubrimiento sobre la infertilidad masculina podría conducir a nuevos tratamientos

Por Sally Robertson, licenciada en ciencias 16 dic 2019

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania han creado un nuevo modelo de ratón que les ha permitido identificar defectos en el epigenoma del esperma causantes de la infertilidad masculina.

Crédito de la imagen: Yurchanka Siarhei / Shutterstock.com

Un gran avance en imágenes cromosómicas podría ayudar a desarrollar nuevos tratamientos

Una técnica con células madre podría revertir un importante tipo de infertilidad

El avance, descrito recientemente en la revista Developmental Cell, podría conducir a nuevas formas de corregir los espermatozoides defectuosos.

Una de cada ocho parejas tiene dificultades para concebir

Una de cada ocho parejas tiene dificultades para concebir y, en casi el 25% de esos casos, el problema subyacente es la infertilidad masculina. Las investigaciones de los últimos diez años han atribuido esta infertilidad a espermatozoides defectuosos que no "desalojan" las histonas del ADN durante el desarrollo. Las histonas son las proteínas de la cromatina que empaquetan el ADN, activan y desactivan los genes, y las sustituyen por proteínas mucho más pequeñas llamadas protaminas que son capaces de empaquetar el ADN en el esperma de forma adecuada.

Sin embargo, los investigadores no acaban de comprender los mecanismos que subyacen a este desalojo ni dónde se producen exactamente en el ADN del espermatozoide.

Ahora, los investigadores de Penn Medicine Lacey Luense, Shelley Berger y Daniel Och han utilizado nuevas técnicas de secuenciación del ADN de todo el genoma para encontrar con precisión dónde se retienen las histonas en el genoma y han identificado un importante gen llamado Gcn5 que regula el proceso.

A continuación, crearon un modelo de ratón con una versión mutada de Gcn5, lo que les permitió seguir de cerca los defectos desde la fase inicial del desarrollo del esperma hasta la fecundación y en adelante.

Un avance importante

Este importante avance no sólo podría mejorar la comprensión de la infertilidad masculina y las posibles formas de revertirla, sino también las mutaciones epigenéticas que pueden transmitirse a un embrión desde el varón.

La epigenética, es decir, los cambios hereditarios en el genoma que no están codificados por el ADN, influye mucho en cómo se forman los espermatozoides. "Para los hombres con infertilidad inexplicada, todo puede parecer normal en los médicos: recuento de semen normal, motilidad normal. Sin embargo, pueden tener problemas para concebir", explica Luense, primer autor del estudio.

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Luense dice que una posible explicación es que las histonas estén en el lugar equivocado, lo que puede afectar al esperma y luego al desarrollo temprano: "Ahora, tenemos un modelo realmente bueno para estudiar lo que sucede cuando no se eliminan las histonas adecuadamente en el esperma y cómo puede ser eso en el embrión".

Dado que se sabe que las histonas retenidas influyen en la fertilidad y el desarrollo embrionario, los científicos están interesados en identificar su localización genómica para poder utilizarlas en futuras investigaciones y, eventualmente, en el desarrollo de tratamientos.

Investigaciones anteriores han generado resultados

contradictorios

Estudios anteriores han generado resultados contradictorios. Algunas investigaciones que utilizan una tecnología llamada secuenciación MNase han determinado que las histonas retenidas se encuentran en importantes promotores de genes, mientras que otras investigaciones que utilizan la misma herramienta, las han identificado en repeticiones de ADN y en los llamados "desiertos de genes", donde están menos implicadas en la regulación.

El estudio actual sugiere que

ambos

modelos son correctos

Estos datos discrepantes han suscitado controversia entre los investigadores del campo, afirma Luense. Sin embargo, el estudio actual sugiere que ambos modelos descritos son, de hecho, correctos.

Encontramos histonas en genes que parecen ser importantes para el desarrollo embrionario, pero también las encontramos en elementos repetitivos, lugares que sí necesitan apagarse y evitar la expresión de estas regiones en el embrión".

Lacey Luense, investigadora de Penn Medicine

Para el estudio, el equipo utilizó una tecnología más nueva, rápida y precisa denominada secuenciación ATAC para rastrear las histonas en lugares únicos del genoma a lo largo de las fases temprana y tardía del desarrollo del esperma en ratones. Este método permite identificar las regiones genómicas donde se retienen las histonas y, a continuación, cortar y etiquetar ese ADN para poder secuenciarlo.

Los investigadores descubrieron que los ratones modificados genéticamente para tener Gcn5 mutado tenían una fertilidad muy baja. También descubrieron que las histonas retenidas en el esperma sano se correlacionaban con la posición de las histonas en embriones muy tempranos, lo que apoya la idea de que la información epigenética se transmite a través de las histonas paternas.

Una oportunidad

para

investigar posibles tratamientos

Utilizando el modelo mutante, los investigadores pueden estudiar en detalle los mecanismos que subyacen a la trayectoria del espermatozoide defectuoso y qué efecto puede tener en el desarrollo embrionario. También brinda la oportunidad de investigar posibles dianas terapéuticas.

Berger señala que, en la actualidad, la carga de la FIV y otras tecnologías de reproducción asistida recae en las mujeres y que, aunque la infertilidad se deba a factores masculinos, siguen siendo las mujeres las que tienen que someterse a inyecciones y procedimientos hormonales.

"Ahora imagínese poder aplicar terapias epigenéticas para cambiar los niveles de histonas y protaminas en los varones antes de la embriogénesis", dice. "Esa es una de las cuestiones que queremos explorar, y este modelo nos permitirá avanzar en esa dirección".

El equipo afirma que las limitaciones con embriones humanos han llevado a una falta de investigación global sobre la infertilidad y el papel del epigenoma del padre en el desarrollo embrionario, lo que pone de relieve la importancia de estudios como éste.

"Hay muchos factores diferentes que pueden alterar el epigenoma del esperma: la dieta, las drogas, el alcohol, por ejemplo", dice Luense, "y ahora estamos empezando a entender cómo pueden afectar al niño y afectar al desarrollo. Estos estudios básicos iniciales que estamos realizando son fundamentales para comprender mejor qué impulsa estas mutaciones epigenéticas."