La fertilidad masculina y la producción de andrógenos pueden verse afectadas por COVID-19

El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) es el patógeno causante de la actual pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

La pandemia ha provocado ya más de 2,7 millones de muertes en todo el mundo. La COVID-19 es principalmente una enfermedad respiratoria, pero con la creciente gravedad de la enfermedad, pueden verse afectados múltiples órganos. El daño a los órganos parece ser el resultado tanto de la infección directa como de la inflamación que la acompaña.

Ha aparecido en línea un nuevo e interesante estudio en la revista Hormones que analiza los efectos del COVID-19 en las gónadas masculinas y femeninas.

COVID-19 tiene potencialmente impactos negativos en la fertilidad masculina

Impacto de COVID-19 en la salud reproductiva masculina y femenina

Estudio: Pandemia de COVID-19: ¿qué pasa con las gónadas? Crédito de la imagen: Pong Ch / Shutterstock

Dimorfismo sexual en COVID-19

Los hombres son más susceptibles a la COVID-19 grave que las mujeres. Los investigadores trataron de examinar las gónadas en ambos sexos para identificar cualquier cambio que pudiera afectar a la fertilidad masculina y a las funciones gonadales.

El receptor viral, la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (hACE2), se expresa en todas las células testiculares. La expresión de este receptor en el epitelio pulmonar está regulada por el estrógeno, que, junto con la testosterona, afecta al curso de la enfermedad y a los resultados entre hombres y mujeres. Las mujeres tienen una mayor respuesta inmunitaria, lo que puede explicar por qué son menos propensas a la COVID-19 grave.

El presente estudio revisa todos los estudios sobre las funciones reproductivas tanto en hombres como en mujeres.

Efectos del estrógeno y de la ACE2 en las mujeres

La morbilidad y la mortalidad relacionadas con la COVID-19 son menores entre las mujeres que entre los hombres. No sólo los hombres mueren al doble de la tasa que las mujeres, sino que más del 80% de los casos graves de COVID-19 ocurren en hombres.

Este efecto parece estar mediado en gran medida por la capacidad de las hormonas sexuales para regular la respuesta inmunitaria de forma diferencial.

Se sabe que el estrógeno regula tanto la inmunidad innata como la adaptativa, en forma de estradiol, que actúa a través de los receptores de estrógeno (ER). Éstos se expresan en altos niveles en los linfocitos T, y los ER-β en las células B.

Cuando la respuesta inmunitaria innata se pone en marcha tras la infección viral, el estrógeno activa los RE de las células inmunitarias, provocando la liberación de citoquinas proinflamatorias e interferones. La posterior activación de linfocitos y macrófagos alveolares detiene la replicación del virus, en una rápida defensa inmunitaria.

A esto le sigue la inmunidad adaptativa, en la que el estrógeno induce una elevada producción de anticuerpos y activa las células B para que produzcan anticuerpos. Aparte de estos efectos, las mujeres muestran una mayor actividad leucocitaria y fagocitosis de macrófagos en respuesta a un patógeno que los hombres, lo que conduce a una rápida eliminación.

Sin embargo, en otras afecciones que implican una inmunidad distinta a la causada por las infecciones, como la autoinmunidad, este aspecto de la actividad inmunomoduladora de los estrógenos suele ser indeseable, ya que actúa a través de sus metabolitos, ya sea en la circulación o directamente sintetizados dentro de las células, para estimular los fenómenos autoinmunes.

COVID-19 y las gónadas femeninas

Estudios anteriores demostraron que la ACE2 se expresa en los ovarios humanos, en los ovocitos y en el tejido endometrial, y que puede regular la producción de estrógeno y progesterona. Además, puede aumentar la ovulación y la maduración de los ovocitos, al tiempo que regula la actividad endometrial y miometrial.

La TMPRSS2 es otra enzima que interviene en la fusión de la membrana del virus con las células. También se encuentra en el endometrio y los testículos, lo que indica que son objetivos potenciales de este virus.

El estradiol puede regular la expresión de la ACE2. Sin embargo, las pruebas reunidas hasta ahora sugieren que "espoco probable que la infección por el SARS-CoV-2 tenga efectos a largo plazo sobre la fertilidad femenina."

Los estudios sobre la COVID-19 durante el embarazo también han mostrado poca evidencia de un aumento significativo de la morbilidad materna, especialmente en relación con la patología pulmonar o el parto prematuro, y los resultados del embarazo tras la COVID-19 grave no son muy diferentes de los de los embarazos de control: "Lamayoría de los casos fueron asintomáticos y el curso del embarazo no difirió de lo esperado".

¿Puede el estrógeno tratar la COVID-19?

El estrógeno es también un tratamiento potencial para la COVID-19, con estudios anteriores que muestran que su actividad inmunomoduladora es dependiente de la dosis. El estradiol en dosis altas puede reducir la transcripción del ARNm de la ECA2, y también podría prevenir o reducir el daño endotelial y la lesión isquémica resultante en múltiples órganos.

El estradiol también tiene una actividad antiinflamatoria, como los conocidos glucocorticoides. También aumenta el número de células T CD8 que se dirigen específicamente a este virus, además de reducir la transmisión genética viral y el tráfico del virus dentro de la célula huésped.

Así pues, recientes estudios in vitro indican la posibilidad de que el estrógeno pueda regular los cambios inflamatorios inducidos por el virus en el pulmón, e incluso puede ayudar a prevenir la infección.

COVID-19 y gónadas masculinas

La COVID-19 no sólo es más grave en los hombres, sino que las comorbilidades que se conocen como factores de riesgo de la COVID-19 grave también son más comunes en los hombres. Entre ellas se encuentran factores de estilo de vida como la hipertensión, el tabaquismo, el consumo de alcohol y la diabetes. También se ha comprobado que estos factores aparecen a edades más tempranas en los varones.

Se ha encontrado una predilección similar en los ratones macho, especialmente con la edad, y los datos ajustados a la comorbilidad muestran que su presencia no es la única razón de las mayores tasas de enfermedad en los machos.

El tabaquismo aumenta la gravedad del COVID-19, pero la infección por SARS-CoV-2 no es más frecuente entre los fumadores que en la población general.

Se propuso que la presencia de calvicie masculina, que puede sugerir niveles elevados de andrógenos, se asociara con una elevada mortalidad de los pacientes (el llamado signo de Gabrin). Otros científicos demostraron la presencia de neumonía bilateral en el 71% de los pacientes masculinos de COVID-19 con calvicie masculina.

Los esteroides sexuales masculinos actúan a través de los RA en ambos sexos. El aumento de la sensibilidad a los andrógenos se asocia con la longitud de las repeticiones CAG, y las longitudes cortas de las repeticiones CAG se asocian con una producción excesiva de andrógenos, acné y calvicie masculina.

Sin embargo, los efectos metabólicos de las repeticiones CAG cortas en los hombres incluyen la masa corporal magra y la sensibilidad a la insulina, pero en las mujeres, la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina. Las repeticiones CAG más cortas en el gen AR pueden tener consecuencias negativas en el síndrome de ovario poliquístico y en los polimorfismos del receptor de andrógenos (AR).

Los andrógenos pueden suprimir la respuesta inmunitaria innata, pero también aumentan el número y la función de los neutrófilos circulantes. Estas células pueden entonces aumentar la producción de factores de crecimiento e interleucinas, modulando así la respuesta inmunitaria al virus.

Los andrógenos también modulan la expresión de TMPRSS2 y ACE2 en muchos tejidos, y en las células de cáncer de próstata, TMPRSS2 está regulada al alza. Tanto los genes AR como TMPRSS2 se expresan en gran medida en respuesta a los andrógenos.

Los AR, ACE2 y múltiples genes de respuesta inmunitaria están localizados en el cromosoma X. Por lo tanto, el X único en los hombres puede explicar la alta susceptibilidad a la infección viral grave. Así, los hombres pueden estar en riesgo en relación con su nivel de producción de andrógenos y RA.

Los andrógenos aumentan la vulnerabilidad pulmonar

Los ratones machos muestran títulos virales e infiltrados inflamatorios más elevados en sus pulmones y, para su edad, un mayor edema del tejido pulmonar, que los ratones hembra. Incluso como ratones recién nacidos, los machos tienen más riesgo de padecer el síndrome de dificultad respiratoria neonatal que las hembras. El desarrollo de los pulmones en los fetos machos sigue un calendario retrasado en relación con las hembras, con menos neumocitos de tipo II productores de surfactante.

Los andrógenos afectan a la síntesis de surfactante. Además, la expresión de AR es también dominante en el epitelio de los bronquios y en las células de tipo II. Esto puede indicar que la susceptibilidad masculina al SARS-CoV-2 está presente desde el nacimiento.

El eje cerebro-testicular

Todos los tejidos testiculares muestran niveles elevados de ARNm de ACE2, lo que indica que se ven afectados por el virus con facilidad. Sin embargo, el virus no se ha detectado en el semen después de 43 días de una reacción en cadena de la polimerasa positiva, por término medio. Otros informes son contradictorios, y nunca se ha informado de la transmisión sexual.

Sin embargo, en un estudio histopatológico reciente se ha notificado la afectación testicular, incluido el tejido epididimario, y la apoptosis de las células germinales. Los investigadores también observaron una elevada respuesta inmunitaria contra el tejido testicular infectado.

Estos resultados mostraron que la enfermedad COVID-19 puede tener un mayor impacto en la fertilidad masculina de lo esperado".

¿Cuáles son las implicaciones?

Los efectos opuestos de los andrógenos y los estrógenos sobre la expresión de la ACE2 parecen favorecer la entrada del virus en los hombres, pero una respuesta inmunitaria más fuerte en las mujeres puede indicar una rápida eliminación del virus en ellas.

Los efectos inmunomoduladores de las hormonas sexuales masculinas y femeninas pueden explicar así las diferencias en la morbilidad y la mortalidad de hombres y mujeres.

El presente estudio indica el creciente peso de las pruebas en cuanto al efecto del SARS-CoV-2 en las gónadas masculinas, sugiriendo como resultado una posible reducción de la fertilidad y de la síntesis de esteroides sexuales en los varones. Por lo tanto, estos pacientes requieren un seguimiento de la función testicular y de la fertilidad.

Debe explorarse el uso potencial de los estrógenos como tratamiento de la COVID-19, así como en su prevención, así como los antagonistas de los receptores de andrógenos y otros fármacos que reducen la actividad de los andrógenos.