Los investigadores describen la faceta clave de la determinación sexual en modelos de mamíferos

Al principio del desarrollo humano, durante el primer trimestre de gestación, un feto puede tener cromosomas XX o XY que indican su sexo. Sin embargo, en esta etapa, una masa de células conocida como gónada bipotencial que finalmente se convertirá en ovarios o testículos aún no ha decidido su destino final.

Aunque los investigadores habían estudiado los pasos que se dan en las últimas etapas de este proceso, se sabía poco sobre los precursores de la gónada bipotencial. En un nuevo estudio publicado en Cell Reports y codirigido por Kotaro Sasaki, de la Facultad de Veterinaria de Pennsylvania, un equipo internacional expone el desarrollo detallado de esta faceta clave de la determinación sexual en dos modelos de mamíferos.

Los trastornos del desarrollo sexual (TDS) se producen cuando las estructuras reproductivas internas y externas se desarrollan de forma diferente a lo que cabría esperar en función de la genética del individuo. Por ejemplo, alguien con cromosomas XY puede desarrollar ovarios. Estos trastornos suelen afectar a la fertilidad y se asocian a un mayor riesgo de tumores de células germinales.

"Estos trastornos suelen generar malestar psicológico y físico en los pacientes", dice Sasaki. "Por eso es importante entender el desarrollo gonadal".

Para entender el desarrollo atípico, Sasaki y sus colegas en el estudio actual trataron de trazar los pasos del desarrollo típico, trabajando con un modelo de ratón y un modelo de mono.

Los investigadores empezaron a examinar embriones de ratón a lo largo del desarrollo embrionario, utilizando marcadores moleculares para rastrear la ubicación de diferentes proteínas que se sospecha que están implicadas en la formación de estructuras reproductivas. Observaron que en el noveno día del desarrollo embrionario de un ratón, una estructura denominada mesodermo intermedio posterior (PIM) se iluminaba con el marcador de un gen fundamental para el desarrollo de las gónadas, los riñones y las glándulas suprarrenales productoras de hormonas, que se encuentran junto a los riñones.

Centrándose en el PIM y sus células progenitoras, el equipo descubrió que, en el día 10,5, éstas también expresaban un marcador que se sabe que está asociado a la gónada bipotencial.

"Anteriormente se había estudiado el origen de los órganos urogenitales y del riñón y, basándose en ello, se creía que sus orígenes eran muy cercanos", dice Sasaki. "Así que nuestra hipótesis era que el PIM era el origen de las gónadas y de los riñones".

Para identificar el origen de la gónada, llevaron a cabo el rastreo de linaje, en el que los científicos etiquetan las células con el fin de rastrear sus descendientes, lo que efectivamente apoyó la conexión entre el PIM y las gónadas.

Para confirmar aún más que el PIM desempeñaba un papel similar en un organismo más cercano al ser humano en cuanto a biología reproductiva, los investigadores realizaron observaciones similares en embriones de monos cynomolgus. Aunque el momento del desarrollo era diferente al del ratón, como era de esperar, el PIM parecía de nuevo dar lugar a la gónada bipotencial.

Para profundizar aún más en el mecanismo molecular de la transición entre la gónada PIM y la bipotencial, los investigadores utilizaron una técnica de vanguardia: el análisis de secuenciación unicelular, con el que pueden identificar qué genes se activan durante cada etapa de desarrollo.

No sólo pudieron identificar los genes que se activaban -muchos de los cuales nunca antes se habían asociado con el desarrollo reproductivo-, sino que observaron un estado de transición entre el PIM y la gónada bipotencial, llamado epitelio celómico. Al comparar los embriones de ratones y de monos, los investigadores dieron con un grupo de genes que se conservaban o compartían entre las especies.

"Ya se sabe que algunos de estos genes son importantes para el desarrollo de los ovarios y los testículos de ratones y humanos", dice Sasaki, "y algunos han sido implicados en el desarrollo de los DSD".

Señala que, sin embargo, en aproximadamente la mitad de los pacientes con DSD, se desconoce la causa genética. "Así que esta base de datos que estamos reuniendo puede utilizarse ahora para predecir algunos genes adicionales que son importantes en la DSD y que podrían utilizarse para el cribado y el diagnóstico de la DSD, o incluso para el tratamiento y la prevención".

El estudio también aclaró la relación entre el origen de los riñones, las glándulas suprarrenales y las gónadas: "Todos se originan en el PIM, pero el momento y la posición son diferentes", afirma Sasaki.

Las glándulas suprarrenales, dice, se desarrollan a partir de la porción anterior del PIM, o la sección más cercana a la cabeza y surgen temprano, mientras que el riñón surge más tarde de la porción posterior del PIM. Las glándulas gonadales abarcan todo el PIM, y algunas regiones se desarrollan antes y otras después.

En futuros estudios, Sasaki y sus colegas quieren seguir desentrañando los detalles y las etapas del desarrollo gonadal. El objetivo final de Sasaki es conseguir que las células madre del propio paciente se conviertan en órganos reproductores en el laboratorio.

"Algunos pacientes con DSD no tienen ovarios ni testículos, y algunos pacientes con cáncer se someten a quimioterapia y pierden por completo la función de los ovarios", dice Sasaki, "si se pudiera inducir el crecimiento de una célula madre hasta convertirla en un ovario en el laboratorio, se podría ofrecer una terapia de sustitución a estos pacientes, permitiéndoles recuperar los niveles hormonales normales e incluso la fertilidad. Con un mapa molecular preciso de la gónada en desarrollo en la mano, estamos ahora un paso más cerca de este objetivo."