Investigadores del MGH identifican un mecanismo clave en la inactivación del cromosoma X
Investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) han identificado un mecanismo clave en la inactivación del cromosoma X, un fenómeno que puede contener pistas que conduzcan a tratamientos para ciertos trastornos congénitos raros.
Sus hallazgos, publicados en la revista Developmental Cell el 11 de junio de 2020, también podrían ayudar a crear nuevos medicamentos para ciertos tipos de cáncer.
Las hembras de los humanos y otros mamíferos tienen dos copias del cromosoma X en cada una de sus células. Ambos cromosomas X contienen muchos genes, por lo que sólo uno del par puede estar activo; tener ambos cromosomas X expresando genes sería tóxico para la célula.
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Por este motivo, las hembras de los mamíferos desarrollaron un mecanismo llamado inactivación del cromosoma X, que silencia un cromosoma, explica la doctora Jeannie Lee, del Departamento de Biología Molecular del MGH, autora principal del estudio Developmental Cell.
Aprender a inactivar y reactivar un cromosoma X tendría importantes implicaciones para la medicina. Una categoría notable de beneficiarios podrían ser las personas con ciertas enfermedades congénitas conocidas como trastornos ligados al cromosoma X, que están causadas por mutaciones en los genes del cromosoma X.
Un ejemplo es el síndrome de Rett, un trastorno provocado por una mutación en un gen llamado MECP2 que casi siempre se da en niñas y que provoca profundos problemas de lenguaje, aprendizaje, coordinación y otras funciones cerebrales.
En teoría, puede ser posible tratar un trastorno como el síndrome de Rett reactivando el cromosoma X.
¿Por qué no ponemos a trabajar el cromosoma X inactivo y rescatamos las células que carecen de una copia adecuada de MECP2?"
Jeannie Lee, MD, PhD, del Departamento de Biología Molecular del MGH
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El objetivo de la reactivación del cromosoma X ha llevado a los científicos a centrarse en los factores epigenéticos, que activan o desactivan los genes sin alterar el código genético. El silenciamiento de los genes del cromosoma X se produce cuando una forma de ARN no codificante llamada Xist se extiende por el cromosoma X, explica Lee.
Sin embargo, Xist no actúa solo: Debe atraer a las proteínas llamadas complejos represivos Polycomb (PRC) 1 y 2 para completar la inactivación del cromosoma X.
Pero el modo en que Xist atrae a PRC1 y PRC2 no estaba claro y era objeto de debate. Las investigaciones indican que las secuencias repetidas de nucleótidos en Xist, llamadas repetición A y repetición B, parecen actuar como imanes para estas proteínas. Sin embargo, algunas investigaciones recientes sugieren que la repetición A no desempeña ningún papel.
En el nuevo estudio, Lee y sus colegas demostraron que tanto la repetición A como la B son necesarias para atraer a PRC1 y PRC2 y completar la inactivación del cromosoma X. Al suprimir la repetición A de Xist en las células madre embrionarias de ratón, descubrieron que la inactivación del cromosoma X no sólo se ve frustrada, sino que un cromosoma X se elimina por completo para que las células sobrevivan en el cultivo.
En las mujeres humanas, cuando falta un cromosoma X, el resultado es el síndrome de Turner, que afecta a la estatura, la fertilidad y otros rasgos físicos.
Entender cómo Xist "recluta" a PRC1 y PRC2 podría tener implicaciones de gran alcance, especialmente porque este último juega un papel clave en el mantenimiento de la salud celular en general.
"Creemos que, al interferir en el reclutamiento de Xist de Polycomb y otros complejos silenciadores, podríamos llegar a tratar enfermedades ligadas al cromosoma X, como el síndrome de Rett, e incluso el cáncer", afirma Lee.
