Los investigadores revelan el funcionamiento molecular de un sistema clave en la formación del aprendizaje y la memoria

Una de las nuevas realidades de la investigación biomédica es que cada vez es más difícil utilizar un enfoque general para conseguir avances. Ahora, las investigaciones sobre los mecanismos de las enfermedades, por ejemplo, suelen ser realizadas a nivel molecular por especialistas que dedican años a interrogar a una sola proteína o vía de señalización.

Una de estas científicas es la bioquímica Margaret Stratton, de la Universidad de Massachusetts Amherst, cuyo laboratorio informa de cómo han utilizado una avanzada tecnología de secuenciación para despejar la incertidumbre y determinar todas las variantes de una única proteína/enzima conocida como proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina II (CaMKII) en el hipocampo, el centro de la memoria del cerebro.

Desempeña un papel central en la señalización del calcio en todo el organismo, explica Stratton. En el hipocampo, la CaMKII es necesaria para el aprendizaje y la memoria, y cuando se producen mutaciones contribuyen a afecciones como los trastornos del espectro autista y las discapacidades del desarrollo, o a problemas en otros sistemas relacionados con el ritmo cardíaco y la fertilidad.

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Stratton y los primeros autores Roman Sloutsky y Noelle Dziedzic, junto con otros, informan en Science Signaling que han encontrado un nuevo e inesperado papel para el dominio hub, o centro organizativo del complejo molecular CaMKII.

Además de esta función conocida, demostramos que este dominio afecta a la sensibilidad de la CaMKII al calcio; actúa como un sintonizador de la sensibilidad. Esto fue una sorpresa. Abre toda una nueva área de investigación. También mostramos pruebas de cómo creemos que funciona a nivel molecular".

Margaret Stratton, Bioquímica, Universidad de Massachusetts Amherst

Las quinasas son bastante frecuentes en la biología, añade, con más de 500 tipos en los seres humanos, pero la CaMKII es única por su dominio central. Su inesperado descubrimiento de que "el eje desempeña realmente un papel en la regulación de la actividad nos da un asidero único en la CaMKII para controlar potencialmente su actividad con alta especificidad".

En los vertebrados y los humanos, los genomas codifican para cuatro variantes de CaMKII, y cada una de ellas está asociada a muchas proteínas diferentes.

"Colaboramos con Luke Chao, biólogo estructural del Hospital General de Massachusetts, y con Sivakumar Boopathy, un investigador de su laboratorio, para caracterizar estructuralmente los distintos tipos de CaMKII y entender cómo reaccionan de forma diferente al calcio", explica la investigadora, que espera identificar los que tienen una función moduladora o reguladora y que podrían servir como nueva diana terapéutica para controlarla o corregir mutaciones.

"Todas las CaMKII constan de un dominio catalítico de quinasa, un segmento regulador, un enlazador variable y un dominio central", explica Stratton. Cuando los niveles de calcio aumentan, la CaMKII se activa. Cuando bajan, la actividad de la CaMKII también lo hace. Nuestro objetivo era desentrañar las diferencias para entender mejor cómo la CaMKII hace su trabajo en la formación de la memoria".

En la estructura de la CaMKII, la función del dominio central es reunir los demás dominios a su alrededor. Un dominio quinasa con forma de alubia está unido al núcleo por un enlace en forma de espagueti. Cuando las subunidades se ensamblan en un complejo que funciona, parece una flor, en la que los dominios de quinasa son pétalos alrededor del dominio central, señala.

En sus experimentos de secuenciación, explica Stratton, "encontramos algo bastante sorprendente. Descubrimos que hay más de 70 variantes diferentes de CaMKII presentes en el hipocampo. Es un número extraordinario".

El grupo de Chao utilizó la criomicroscopía electrónica para obtener imágenes de la CaMKII purificada, lo que permitió a los investigadores ver que el dominio de "acción" de la CaMKII adopta diferentes conformaciones en relación con el cubo, afirma Stratton. "En las aproximadamente 70 variantes diferentes, los pétalos tienen probablemente una orientación diferente alrededor del cubo. Sigue pareciendo una flor, pero todos los pétalos no son exactamente iguales. Creemos que esta orientación depende de la identidad del cubo, que viene dictada por la secuencia del gen".