Un nuevo estudio identifica los mecanismos celulares clave del envejecimiento vascular en ratones

22 mar 2018

Somos tan viejos como nuestras arterias, dice el refrán, así que ¿podría ser la inversión del envejecimiento de los vasos sanguíneos la clave para recuperar la vitalidad juvenil? La respuesta parece ser afirmativa, al menos en ratones, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard.

La investigación, publicada el 22 de marzo en Cell, identifica los mecanismos celulares clave que subyacen al envejecimiento vascular y sus efectos sobre la salud muscular, y ha logrado revertir el proceso en animales.

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Los investigadores utilizan el análisis de una sola célula para evaluar los efectos del envejecimiento en los óvulos de los ratones

Los hallazgos señalan un fallo en la interacción normal entre músculos y vasos sanguíneos que mantiene sanos ambos tejidos.

Utilizando los precursores sintéticos de dos moléculas presentes de forma natural en el organismo, los científicos también consiguieron revertir la desaparición de vasos sanguíneos y la atrofia muscular en ratones envejecidos, aumentando su resistencia al ejercicio. Hemos descubierto una forma de revertir el envejecimiento vascular potenciando la presencia de moléculas naturales en el organismo que aumentan la respuesta fisiológica al ejercicio", declaró David Sinclair, investigador principal del estudio, profesor del Departamento de Genética de la Facultad de Medicina de Harvard y codirector del Centro Paul F. Glenn de Biología del Envejecimiento de la misma facultad.

"Este método estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos y aumenta el vigor y la resistencia de los ratones, además de sentar las bases para terapias en humanos que aborden el espectro de enfermedades derivadas del envejecimiento vascular", añadió Sinclair, que también es profesor de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Nueva Gales del Sur, en Sidney (Australia).

Los investigadores advierten que muchos tratamientos prometedores en ratones no tienen el mismo efecto en humanos debido a diferencias críticas en la biología. Sin embargo, los resultados de los experimentos fueron lo bastante espectaculares como para impulsar al equipo de investigación a seguir experimentando en humanos. Según Sinclair, ya se están realizando ensayos clínicos de seguridad.

Tan viejo como nuestros vasos sanguíneos

Sinclair y su equipo se propusieron desentrañar los mecanismos de una de las inevitabilidades de la biología: el envejecimiento. A medida que envejecemos, nos volvemos débiles y frágiles. Una constelación de cambios fisiológicos -algunos sutiles, otros dramáticos- precipitan este inevitable declive. ¿Qué ocurre exactamente en el interior de nuestras células para que se produzcan los cambios biológicos que conducen al envejecimiento? Es una pregunta que ha obsesionado a Sinclair y su equipo durante años.

A medida que envejecemos, nuestros vasos sanguíneos más pequeños se marchitan y mueren, lo que reduce el flujo sanguíneo y compromete la oxigenación de órganos y tejidos. El envejecimiento vascular es responsable de una constelación de trastornos, como afecciones cardiacas y neurológicas, pérdida muscular, deterioro de la cicatrización de heridas y fragilidad general, entre otros. Los científicos saben que la pérdida de flujo sanguíneo a órganos y tejidos provoca la acumulación de toxinas y bajos niveles de oxígeno. Las llamadas células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos, son esenciales para la salud y el crecimiento de los vasos sanguíneos que suministran sangre rica en oxígeno y cargada de nutrientes a órganos y tejidos. Pero a medida que estas células endoteliales envejecen, los vasos sanguíneos se atrofian, no se forman nuevos vasos sanguíneos y el flujo de sangre a la mayor parte del cuerpo disminuye gradualmente. Esta dinámica es especialmente llamativa en los músculos, que están muy vascularizados y dependen de un fuerte riego sanguíneo para funcionar.

Los músculos empiezan a arrugarse y debilitarse con la edad, una enfermedad conocida como sarcopenia. El proceso puede ralentizarse con ejercicio regular, pero poco a poco incluso el ejercicio se vuelve menos eficaz para frenar este debilitamiento.

Sinclair y su equipo se preguntaron ¿Qué es precisamente lo que corta el flujo sanguíneo y precipita este inevitable declive? ¿Por qué incluso el ejercicio pierde su poder protector para mantener la vitalidad muscular? ¿Es reversible este proceso?

En una serie de experimentos, el equipo descubrió que el flujo sanguíneo reducido se desarrolla cuando las células endoteliales empiezan a perder una proteína crítica conocida como sirtuina1, o SIRT1. Estudios anteriores han demostrado que la SIRT1 retrasa el envejecimiento y prolonga la vida en levaduras y ratones. A su vez, la pérdida de SIRT1 se ve precipitada por la pérdida de NAD+, un regulador clave de las interacciones proteínicas y la reparación del ADN que se identificó hace más de un siglo. Investigaciones anteriores de Sinclair y otros han demostrado que el NAD+, que también disminuye con la edad, potencia la actividad de la SIRT1.

Una conversación estimulante

El estudio revela que NAD+ y SIRT1 proporcionan una interfaz crítica que permite la conversación entre las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos y las células musculares.

En concreto, los experimentos revelan que en el músculo de ratones jóvenes, la señalización SIRT1 se activa y genera nuevos capilares, los vasos sanguíneos más diminutos del cuerpo que suministran oxígeno y nutrientes a tejidos y órganos. Sin embargo, según el estudio, a medida que la actividad de NAD+/SIRT1 disminuye con el tiempo, también lo hace el flujo sanguíneo, con lo que el tejido muscular queda privado de nutrientes y oxígeno. De hecho, cuando los investigadores suprimieron la SIRT1 en las células endoteliales de ratones jóvenes, observaron una marcada disminución de la densidad capilar y del número de capilares, en comparación con los ratones que tenían la SIRT1 intacta. Los ratones cuyas células endoteliales carecían de SIRT1 no toleraban bien el ejercicio y sólo corrían la mitad de distancia que los ratones con SIRT1 intacta.

Para determinar el papel de la SIRT1 en el crecimiento de vasos sanguíneos inducido por el ejercicio, los investigadores observaron cómo respondían al ejercicio los ratones deficientes en SIRT1. Tras un régimen de entrenamiento de un mes de duración, los músculos de las patas traseras de los ratones deficientes en SIRT1 mostraron una marcada disminución de la capacidad para formar nuevos vasos sanguíneos en respuesta al ejercicio, en comparación con los ratones de la misma edad que tenían SIRT1 intacta en sus células endoteliales.

Se sabe que la formación de vasos sanguíneos inducida por el ejercicio se produce en respuesta a las proteínas estimulantes del crecimiento liberadas por los músculos sometidos a tensión. Sin embargo, según el estudio, la SIRT1 parece ser el mensajero clave que transmite la señalización del factor de crecimiento de los músculos a los vasos sanguíneos. Los experimentos demostraron que las células endoteliales que carecían de SIRT1 eran insensibles a las proteínas estimulantes del crecimiento liberadas por los músculos en ejercicio.

"Es como si estas células se hubieran vuelto sordas a las señales que les envían los músculos", afirma Sinclair.

La observación, añadió, explica por qué la pérdida de SIRT1 relacionada con la edad conduce a la atrofia muscular y a la desaparición de vasos sanguíneos.

Dado que los experimentos revelaron el papel fundamental de la SIRT1 en la formación de vasos sanguíneos inducida por el ejercicio, los investigadores se preguntaron si el aumento de los niveles de SIRT1 estimularía el crecimiento de los vasos sanguíneos y evitaría el desgaste muscular.

¿Ejercicio en pastilla?

Los científicos se fijaron en el ^NAD+, una molécula que se conserva en muchas formas de vida, que se sabe que disminuye con la edad y que anteriormente había demostrado estimular la actividad de la SIRT1.

"Razonamos que la disminución de los niveles de ^NAD+ reduce la actividad de la SIRT1 y, por tanto, interfiere en la capacidad de los ratones que envejecen para hacer crecer nuevos vasos sanguíneos", afirma el primer autor del estudio, Abhirup Das, que realizó el trabajo como becario posdoctoral en el laboratorio de Sinclair, actualmente becario visitante de genética en la Facultad de Medicina de Harvard y becario posdoctoral de investigación en la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad del Sur de Nueva Gales.

Para probar esta premisa, los científicos utilizaron un compuesto químico llamado NMN, un precursor del ^NAD+, cuya función en la reparación del ADN celular y el mantenimiento de la vitalidad celular se había demostrado anteriormente.En experimentos realizados en placas de laboratorio, las células endoteliales de humanos y ratones tratadas con NMN mostraron una mayor capacidad de crecimiento y una reducción de la muerte celular.

A continuación, el equipo administró NMN durante dos meses a un grupo de ratones de 20 meses de edad, el equivalente aproximado a 70 años en humanos. El tratamiento con NMN restauró el número de capilares sanguíneos y la densidad capilar a los observados en ratones más jóvenes. El flujo sanguíneo a los músculos también aumentó y fue significativamente mayor que el suministro de sangre a los músculos observado en ratones de la misma edad que no recibieron NMN.

Sin embargo, el efecto más sorprendente se observó en la capacidad de ejercicio de los ratones envejecidos. Estos animales mostraron entre un 56 y un 80 por ciento más de capacidad de ejercicio, en comparación con los ratones no tratados, según demostró el estudio. Los animales tratados con NMN consiguieron correr 430 metros, o unos 1.400 pies, de media, frente a los 240 metros, o 780 pies, de media, de sus compañeros no tratados.

Para ver si los efectos del NMN podían potenciarse aún más, los investigadores añadieron un segundo compuesto al régimen de tratamiento. El compuesto, hidrosulfuro de sodio (NaHS), es un precursor del sulfuro de hidrógeno, que también potencia la actividad de SIRT1.

Un grupo de ratones de 32 meses -el equivalente aproximado a 90 años en humanos-;

que recibieron el tratamiento combinado durante cuatro semanas fueron capaces de correr, de media, el doble que los ratones no tratados. En comparación, los ratones tratados únicamente con NMN corrieron 1,6 veces más, de media, que los animales no tratados.

"Se trata de ratones muy viejos, por lo que nuestro hallazgo de que el tratamiento combinado duplica su capacidad para correr no deja de ser intrigante", afirma James Mitchell, coautor del estudio y profesor asociado de genética y enfermedades complejas en la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de Harvard. Una investigación dirigida por Mitchell y publicada en el mismo número de Cell también descubrió que el hidrosulfuro sódico aumenta la formación de vasos sanguíneos en los músculos de los ratones.

Curiosamente, el tratamiento con NMN no mejoró la densidad de los vasos sanguíneos ni la capacidad de ejercicio en ratones jóvenes sedentarios. Sin embargo, sí potenció la formación de vasos sanguíneos y la capacidad de ejercicio en ratones jóvenes que llevaban un mes haciendo ejercicio con regularidad.

"Esta observación subraya la idea de que la edad desempeña un papel fundamental en la interacción entre los vasos sanguíneos y los músculos, y apunta a la pérdida de ^NAD+ y SIRT1 como causa de la pérdida de eficacia del ejercicio después de la mediana edad", afirma Das.

Los investigadores afirman que sus hallazgos podrían allanar el camino a avances terapéuticos prometedores para los millones de personas mayores para quienes la actividad física regular no es una opción.

"Aunque seas un atleta, acabas decayendo", afirma Sinclair. "Pero hay otra categoría de personas: ¿qué pasa con las que van en silla de ruedas o tienen otro tipo de movilidad reducida?".

El objetivo último del equipo es replicar los hallazgos y, con el tiempo, avanzar hacia el desarrollo de fármacos basados en NMN de moléculas pequeñas que imiten los efectos del ejercicio: mayor flujo sanguíneo y oxigenación de los músculos y otros tejidos. Según el equipo, estas terapias podrían incluso contribuir al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en órganos que sufren pérdidas de riego sanguíneo y oxígeno que dañan los tejidos, algo habitual en los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares isquémicos.

Según los investigadores, la neovascularización (la formación de nuevos vasos sanguíneos) debe tratarse con precaución, ya que el aumento del riego sanguíneo podría alimentar inadvertidamente el crecimiento tumoral.

"Lo último que se quiere hacer es proporcionar sangre y nutrientes adicionales a un tumor si ya se tiene uno", afirma Lindsay Wu, coautora del estudio en la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Nueva Gales del Sur.

Sinclair y Wu señalan que los experimentos realizados como parte del estudio actual no aportan pruebas de que el tratamiento con NMN estimulara el desarrollo de tumores en los animales tratados con el compuesto.