Un estudio arroja luz sobre cómo los niveles de NAD+ disminuyen con la edad en los ovarios, afectando a la fertilidad

Revisado por Lily Ramsey, LLM Oct 18 2023

La fertilidad de la mujer suele disminuir a finales de la treintena y la función reproductora acaba cesando en la menopausia. Se sabe que una pequeña molécula llamada nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) desempeña un papel fundamental en este declive, y los científicos de Buck han revelado cómo ocurre y han identificado posibles nuevos enfoques para mejorar la longevidad reproductiva.

"Estudiar la biología ovárica y el envejecimiento reproductivo no consiste sólo en intentar aumentar la fertilidad, sino realmente en la salud general de la mujer", afirma el Dr. Eric Verdin, Presidente y Consejero Delegado de Buck y autor principal del estudio, que aparece en la revista iScience, publicada por Cell press. "Queremos entender los procesos que conducen a la disminución de la fertilidad y que están relacionados con la menopausia y, por tanto, con la esperanza de vida y la salud general de la mujer. Es un cambio de perspectiva que debe producirse".

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Realmente hemos dado un paso adelante en la comprensión del papel del NAD en la función ovárica y en la evolución de la vida reproductiva de la mujer. Lo que hace emocionante esta investigación es demostrar que podemos modular el NAD+ para afectar a la fertilidad".

Rosalba Perrone, doctora, coautora del estudio e investigadora principal del laboratorio Verdin.

Según Perrone, el NAD+, presente en todas las células del cuerpo humano, empieza a disminuir con la edad y mantener niveles óptimos es vital para las funciones celulares clave y un envejecimiento saludable. Recientemente se ha puesto de manifiesto que el mismo declive se produce en los ovarios, lo que contribuye a la disminución natural del número de óvulos con el paso del tiempo y a la reducción de su calidad, factores ambos que contribuyen a la disminución de la fertilidad femenina.

"Sabíamos que el NAD es muy importante para la función ovárica, pero lo que no sabíamos era por qué disminuye, cuál es el motor de este declive", explica.

Para descubrir los mecanismos moleculares que regulan la pérdida ovárica de NAD+, los investigadores empezaron por añadir otra pieza al rompecabezas: CD38, una enzima conocida por ser una de las principales responsables de la degradación de NAD+.

Lo que ocurre durante el envejecimiento, explicó Perrone, es que se expresa más CD38, lo que conduce a una mayor degradación de NAD+, que acelera los procesos de envejecimiento. Sin embargo, no se había establecido el papel de la CD38 en la función reproductora femenina: "Nos dimos cuenta de que nadie había estudiado dónde se localizaba esta proteína en los ovarios, así que empezamos desde cero", dijo.

El equipo descubrió que CD38 se encontraba principalmente en las células inmunitarias de los ovarios y se localizaba en estructuras específicas fuera de los folículos ováricos.

"También vimos que CD38 aumenta con la edad dentro de los ovarios, que es la primera vez que se ha demostrado", dijo, señalando que cuanto más CD38 estaba presente, menos NAD + había. "Descubrir el eslabón perdido en la literatura, mostrando que la expresión de CD38 condujo a la disminución de NAD +, fue la parte más emocionante".

Además, el equipo investigó un tipo de ratón que carece por completo de CD38 y descubrió que los ratones sin CD38 tienen más "folículos primordiales" que acaban madurando para liberar un óvulo. Las hembras nacen con un número finito de estos folículos, que determinan la duración de la vida ovárica y, por tanto, la fertilidad de un individuo. "Nos sorprendió ver que el mayor número de folículos primordiales se asociaba a un mayor número de crías, lo que refuerza la relevancia biológica de nuestras observaciones", afirmó.

La demostración de que la CD38 regula la función ovárica y la fertilidad a través del metabolismo del NAD+ significa que dirigirse a esta molécula puede ofrecer nuevos enfoques para mejorar la longevidad reproductiva.

"La CD38 es sin duda una diana farmacológica", afirma Perrone, quien señala que ya existen varias moléculas pequeñas y anticuerpos que reconocen específicamente la capacidad de la CD38 para degradar la NAD+. "Lo que ha hecho gratificante esta investigación es saber que podemos modular potencialmente la forma en que la CD38 consume NAD+ y aumentar la fertilidad cuando se desea la concepción".

Si bien este trabajo construye una imagen completa del papel de CD38 en el consumo de NAD+ y su efecto sobre la fertilidad, Perrone subraya que este trabajo va mucho más allá de la fertilidad.

"Sabemos que la menopausia, que comúnmente asociamos con la pérdida de potencial reproductivo, está en realidad vinculada a la duración general de la vida y la salud", afirma. "Así que entender qué hace que nuestros órganos reproductores funcionen mejor es realmente importante para estudiar el proceso de envejecimiento en general, y en particular para las mujeres".