Un nuevo estudio identifica mecanismos para alargar la viabilidad de los huevos en gusanos

Durante años se ha dicho a las mujeres que si no tienen hijos antes de los 30, quizá no puedan tenerlos. Pero un nuevo estudio de Coleen Murphy, de la Universidad de Princeton, ha descubierto un fármaco que prolonga la viabilidad de los óvulos en los gusanos, incluso cuando se toman a mitad del periodo fértil, lo que en teoría podría prolongar la fertilidad de las mujeres entre tres y seis años. Su trabajo aparece en el número actual de la revista Current Biology.

"Una de las características más importantes del envejecimiento es la pérdida de capacidad reproductiva a mediados de la edad adulta", afirma Murphy, catedrático de Biología Molecular y del Instituto Lewis-Sigler de Genómica Integrativa. "Ya a mediados de los 30, las mujeres empiezan a experimentar descensos de la fertilidad, mayores tasas de abortos espontáneos y defectos congénitos relacionados con la edad materna. Se cree que todos estos problemas están causados por la disminución de la calidad de los óvulos, más que por la falta de óvulos."

Hace una década, cuando revisó la bibliografía sobre el envejecimiento y la salud reproductiva, descubrió que los investigadores de ambos campos habían pasado por alto esta cuestión en concreto: cómo mantener la calidad de los óvulos con la edad. "Es realmente por lo que empezamos con esto", afirma. "Se estaban perdiendo algo que es realmente importante para mucha gente. Nos preguntábamos si podíamos hacer algo para contribuir a ello".

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Murphy, que también es director de los Laboratorios Paul F. Glenn de Investigación del Envejecimiento de Princeton, está especializado en el uso de un gusano microscópico, Caenorhabditis elegans, para estudiar la longevidad. Estos gusanos tienen muchos de los mismos genes que los humanos, incluidos los que dirigen los procesos de envejecimiento de sus vidas de tres semanas. Hace varios años, los investigadores de su laboratorio descubrieron que C. elegans no sólo presenta un declive similar en la reproducción a mediana edad, sino que sus óvulos no fecundados (ovocitos) muestran con la edad un descenso de calidad similar al de los óvulos humanos.

Mientras investigaban por qué, los investigadores de su laboratorio se centraron en los genes y proteínas que son más comunes en los ovocitos sanos y jóvenes que en los envejecidos. Recientemente decidieron probar el enfoque opuesto: investigar por qué algunas proteínas están "reguladas a la baja", o son menos comunes, en los ovocitos de menor calidad.

Nicole Templeman y Rachel Kaletsky, investigadoras postdoctorales del laboratorio de Murphy, investigaron un grupo de proteínas reguladas a la baja, las proteasas catepsina B, que son poco frecuentes en los óvulos de alta calidad y más comunes en los que han empezado a degradarse con la edad. La existencia de fármacos que bloquean exactamente estas proteínas brindó la oportunidad de comprobar sus efectos.

Mientras se preparaba para bloquear las proteínas, "había al menos tres posibilidades", dijo Murphy: "Una, que se tratara sólo de un marcador inerte de ovocitos buenos, en cuyo caso, no habría ningún efecto por bloquear estas proteínas. Dos, que su expresión aumentara como mecanismo compensatorio para combatir los efectos del envejecimiento, en cuyo caso, bloquear la actividad de las proteínas empeoraría aún más las cosas. O tres, que estas proteínas aumenten normalmente en los ovocitos viejos y de mala calidad y sean parte del problema, en cuyo caso, su pérdida ayudaría a ralentizar el declive relacionado con la edad".

Cuando Templeman administró el fármaco, descubrió que la respuesta estaba detrás de la puerta número tres: Los gusanos tratados seguían teniendo huevos sanos mucho después de que el grupo de control no los tuviera.

Habían administrado el fármaco al principio de la ventana reproductiva de los gusanos, el equivalente a la pubertad, por lo que, aunque el fármaco funcionara, no sería útil para las mujeres adultas, dijo Murphy.

"Lo que queremos es un fármaco que se pueda administrar a una mujer de unos 30 años y que conserve los ovocitos que tiene", explica Murphy. Así que Templeman lo intentó. Esperó hasta la mitad del periodo reproductivo de los gusanos antes de administrarles el fármaco.

Funcionó de maravilla.

"Nicole fue muy comedida", dijo Murphy. "Me dijo: 'Creo que tengo algo interesante que enseñarte'. Porque realmente se puede ver - ver la diferencia entre los gusanos que fueron tratados y no tratados ".

Los resultados fueron mejores de lo que esperaban y demostraron que incluso una administración tardía del fármaco podía prolongar la calidad de los huevos de los gusanos. Otro experimento en el que se eliminaron por completo los genes de la catepsina B consiguió prolongar la fertilidad de los gusanos en torno a un 10%. Si se aplicara a los humanos, dijo Templeman, "podría ser una extensión de tres a seis años de su periodo reproductivo".

Puede resultar difícil creer que los gusanos microscópicos puedan tener algo en común con los mamíferos, por no hablar de los humanos, admitió Murphy. Por eso ella y Templeman se alegraron de descubrir un estudio sobre cría de ganado que descubrió que las proteínas catepsina B que afectan a los ovocitos de C. elegans desempeñan la misma función en las vacas.

"Siempre que se puede hacer algo en gusanos en lo que realmente sientes que podrías estar en el camino correcto para los mamíferos, eso lo hace bastante emocionante", dijo Murphy. "Todavía existe esta idea por ahí de que 'los gusanos son tan diferentes de los mamíferos', pero seguimos encontrando los mismos genes, y ahora estamos encontrando que el mismo tipo de fármacos podría afectar a esto".

"Según Sean Curran, profesor asociado de Biogerontología de la Facultad Leonard Davis de la Universidad del Sur de California que no participó en la investigación, "este estudio es importante desde varios puntos de vista: el declive reproductivo es un rasgo distintivo del envejecimiento, pero, a pesar de su prevalencia, faltan intervenciones para frenar la pérdida de capacidad reproductiva. El Dr. Murphy y sus colegas han capitalizado sus ricos conjuntos de datos para identificar un objetivo farmacológico para sofocar la pérdida del declive reproductivo que viene con la edad."

Según Murphy, el inhibidor de la catepsina B aún no está ni mucho menos listo para ser probado en humanos. "No es nuestro campo", dijo, "queríamos decir: Esto es algo que podría funcionar.... La idea de que se pueda hacer algo a mitad de la reproducción para mejorar el resto de la reproducción, para mí, es un cambio de juego".