Nuevos conocimientos sobre genética humana

¿Quiénes somos? ¿De dónde venimos? ¿Cómo hemos llegado hasta aquí? A lo largo de los siglos, los seres humanos han buscado respuestas a estas preguntas, persiguiendo la sabiduría a través de la religión, la filosofía y, finalmente, la ciencia. Los análisis evolutivos publicados por Genome Biology and Evolution (GBE) nos permiten mirarnos en el espejo y comprendernos mejor como especie, acercándonos más que nunca a desvelar las respuestas a estos interrogantes de larga data.

El último número virtual de GBE sobre genética humana destaca algunas de las investigaciones más interesantes publicadas en la revista en el último año y medio, demostrando la gran variedad de enfoques evolutivos de esta vía de investigación, así como una serie de fascinantes conocimientos sobre nuestra propia biología.

El Proyecto Genoma Humano original, que tardó más de una década en completarse, costó casi 3.000 millones de dólares y supuso el esfuerzo colectivo de cientos de científicos. Desde entonces, los avances en la tecnología de secuenciación han dado lugar a una explosión en la investigación genética y genómica humana, con un millón de genomas humanos secuenciados hasta la fecha.

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Aunque esta riqueza de datos tiene el potencial de responder a algunas de nuestras preguntas más fundamentales, para desvelar sus misterios ha sido necesario inventar nuevos métodos analíticos y computacionales e integrar técnicas e ideas de diversas ciencias biológicas, como la fisiología, la anatomía, la medicina, la genética de poblaciones, la bioinformática y la biología computacional, molecular y evolutiva.

Un área clave de investigación consiste en identificar las formas en que los humanos se diferencian de otros primates, es decir, qué nos hace humanos. Varios estudios publicados en los últimos 18 meses sugieren que parte de la respuesta puede encontrarse en la regulación transcripcional y los cambios en la expresión génica.

Edsall et al. (2019) evaluaron las diferencias en la accesibilidad de la cromatina, que influye en el acceso de la maquinaria transcripcional al ADN, en cinco primates, incluidos los humanos. Encontraron altos niveles de diferenciación entre especies, así como clases de sitios que difieren en función de la selección, la ubicación genómica y la especificidad del tipo de célula.

Más concretamente, Swain-Lenz et al. (2019) descubrieron que las diferencias en la accesibilidad de la cromatina cerca de los genes implicados en el metabolismo de los lípidos pueden proporcionar una explicación mecanicista para los mayores niveles de grasa corporal observados en los humanos en comparación con otros primates. Arakawa et al. (2019) demostraron que los aumentos específicos de los humanos en la transcripción de cuatro genes de proteínas estructurales pueden dar lugar a características morfológicas específicas de la piel humana, incluyendo un mayor grosor y resistencia en comparación con la piel de otros primates.

Por último, un catálogo de proteínas implicadas en la regulación transcripcional realizado por Perdomo-Sabogal y Nowick (2019) mostró que ciertos tipos de factores de transcripción están asociados a genes bajo selección positiva, incluyendo los asociados a la esquizofrenia, el desarrollo de los ojos y la fertilidad en los seres humanos.

Otra área de interés es el papel de la mutación en la configuración del genoma humano y nuestra historia evolutiva. Por ejemplo, se ha debatido mucho sobre qué parte del genoma humano está sujeta a la selección natural. Se ha argumentado que esta fracción no puede ser demasiado grande, pues de lo contrario los humanos sufrirían una pérdida de aptitud debido al número de mutaciones deletéreas. Sin embargo, Galeota-Sprung et al. (2020) rebatieron este argumento demostrando que la carga mutacional sería tolerable incluso si gran parte del genoma humano estuviera sujeto a la selección.

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Otros análisis realizados por Castellano et al. (2020) revelaron cómo la tasa de recombinación, la densidad génica y la tasa de mutación interactúan para dar forma a los patrones de diversidad del ADN en los seres humanos y otros homininos estrechamente relacionados. Un estudio de Prendergast et al. (2019) descubrió además sesgos únicos en las mutaciones que se producen en sitios de nucleótidos adyacentes en los seres humanos, lo que sugiere la existencia de fuerzas evolutivas distintas que actúan en dichos sitios e identifica diferencias en estas fuerzas entre las poblaciones humanas.

Un tema particularmente fascinante en este campo se refiere a la investigación de las diferencias genéticas entre las poblaciones humanas y su asociación con la historia natural de estos grupos. Por ejemplo, Harris et al. (2019) descubrieron que los antepasados de los nativos americanos eran portadores de la versión ancestral, y no de la derivada, de un antiguo polimorfismo anterior a la separación con los neandertales. Este polimorfismo abarca los genes de la desaturasa de ácidos grasos y, por lo tanto, aquellos con ascendencia nativa americana pueden estar en riesgo de tener niveles bajos de nutrientes derivados de los ácidos grasos omega-3 y omega-6 de la dieta.

Jonnalagadda et al. (2019) identificaron una serie de alelos asociados con el color del iris y la pigmentación de la piel en los sudasiáticos, mientras que Vicuña et al. (2019) descubrieron variantes genéticas que pueden haber ayudado a los ancestros nativos andinos de los habitantes del desierto de Atacama, en el norte de Chile, a adaptarse a los altos niveles de arsénico en el agua. El análisis de otra población que vive en el desierto, realizado por Eaaswarkhanth et al. (2020), mostró pruebas de selección positiva de una región genómica que abarca el gen TNKS en individuos kuwaitíes. Dado que este gen influye en los rasgos metabólicos y en el riesgo de hipertensión, la selección de este haplotipo puede haber proporcionado una ventaja a los ancestros kuwaitíes que vivían en el desierto de la Península Arábiga, pero tiene implicaciones para la salud de sus descendientes actuales.

De hecho, como revelan estos estudios, uno de los mayores beneficios potenciales de esta línea de investigación es la elucidación de nuevos conocimientos que informan nuestra comprensión de la salud y la enfermedad humanas. Reher et al. (2019) descubrieron que los genes del complejo mayor de histocompatibilidad, que ayuda al sistema inmunitario a reconocer sustancias extrañas, conservan mayores niveles de diversidad que otros genes. Esto era cierto tanto en los humanos arcaicos como en los modernos, aunque los humanos arcaicos y los neandertales tenían niveles reducidos de diversidad genética en comparación con los humanos modernos.

Lin y Gokcumen (2019) caracterizaron la variación estructural a escala fina en el genoma humano y revelaron puntos calientes que estaban asociados con variantes tanto adaptativas como biomédicamente relevantes. Por ejemplo, identificaron puntos calientes asociados a grupos de genes de hemoglobina alfa y beta, así como a la baja estatura idiopática. Por último, un estudio de Liu et al. (2019) sobre muestras tomadas dentro de un único tumor de un paciente con carcinoma hepatocelular mostró que el genoma mitocondrial evolucionaba de forma neutra, proporcionando pruebas que refutan la hipótesis de que la selección actúa sobre el ADN mitocondrial para promover el desarrollo de tumores.

En conjunto, esta selección de manuscritos pone de relieve algunos de los últimos descubrimientos y nuevos enfoques en el estudio de la genética humana, un campo que promete ayudar a definir quiénes somos como especie y revelar misterios de la migración y la adaptación humanas que, de otro modo, podrían haberse perdido en la historia de la humanidad.