Nuevos estudios permiten conocer los cruces de ADN en óvulos y espermatozoides

En las famosas palabras del personaje de la película Forrest Gump, "La vida es como una caja de bombones; nunca sabes lo que te va a tocar".

El mismo principio se aplica a la genética humana. Cuando el cuerpo forma espermatozoides u óvulos en un tipo especial de división celular llamado meiosis, nuestro ADN se mezcla y combina de forma aparentemente infinita e impredecible.

Más tarde, cuando sólo dos de la gran variedad de espermatozoides y óvulos se encuentran, producen hijos que son diferentes de sus padres.

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La meiosis iría terriblemente mal sin los cruces: el intercambio de segmentos de ADN entre pares de cromosomas estrechamente alineados, uno heredado de cada progenitor.

Una formación defectuosa de los cruces puede dejar a las células con demasiados o muy pocos cromosomas, lo que se conoce como aneuploidía. Dado que la aneuploidía puede provocar infertilidad, abortos y enfermedades como el síndrome de Down, aprender cómo se regulan los cruces es clave para entender la reproducción humana y mejorar la salud reproductiva.

Dos estudios realizados por genetistas del Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard aportan nuevos conocimientos sobre este proceso fundamental.

El primer estudio, publicado en línea el 3 de junio en Nature, analiza simultáneamente los cruces y la aneuploidía en todos los cromosomas de más de 30.000 espermatozoides humanos mediante una nueva herramienta de secuenciación de todo el genoma.

Los investigadores midieron una gama de tasas de aneuploidía cinco veces mayor de una persona a otra en la estimación más completa hasta la fecha y proponen que un único proceso biológico ayuda a regular el número, la ubicación y el espaciamiento de los cruces. Los resultados ayudan a responder a una antigua pregunta sobre por qué y cómo varían las tasas de cruce en los espermatozoides y en las personas.

El trabajo se llevó a cabo en el laboratorio de Steven McCarroll, catedrático Dorothy y Milton Flier de Ciencias Biomédicas y Genética en el HMS y director de neurobiología genómica en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad del MIT y Harvard.

El genoma de cada espermatozoide individual cuenta una historia detallada sobre la herencia humana: lo que salió bien, lo que salió mal, lo que salió de forma diferente que en otros espermatozoides. En conjunto, decenas de miles de esas historias nos enseñan mucho sobre los procesos meióticos y sus vulnerabilidades".

Steven McCarroll, catedrático Dorothy y Milton Flier de Ciencias Biomédicas y Genética en el HMS

El segundo estudio, que analizó la meiosis en óvulos de gusanos en desarrollo, ayuda a explicar por qué los cruces se producen con más frecuencia en algunos lugares de los cromosomas que en otros. El equipo descubrió que es más probable que los cruces salgan mal en los centros o extremos de los cromosomas, lo que sugiere que los óvulos minimizan los cruces en esas zonas y los permiten en lugares más fiables.

Los hallazgos del laboratorio de Mónica Colaiácovo, profesora de genética de HMS especializada en meiosis, se publicaron en abril en Current Biology junto con un comentario.

"Es fantástico ver cómo los hallazgos en la meiosis masculina y femenina y en diferentes especies pueden complementarse e informarse mutuamente", dijo Colaiácovo.

El factor espermático

Aunque la infertilidad puede provenir de cualquiera de los dos miembros de la pareja, los tratamientos han tendido a centrarse en el lado del óvulo. Esto se debe, en parte, a que se sabe que los óvulos presentan tasas de aneuploidía mucho más elevadas que los espermatozoides y a que es poco lo que se puede medir sobre los espermatozoides, más allá del recuento y la motilidad.

Aun así, la contribución de la genética del esperma a la infertilidad y los abortos espontáneos ha sido relativamente poco estudiada, dijo Avery Davis Bell, antigua estudiante de doctorado en ciencias biológicas y biomédicas en el laboratorio de McCarroll.

"Queríamos obtener una referencia del 'factor masculino' en la infertilidad humana y la salud reproductiva, es decir, la frecuencia con la que se produce la aneuploidía en los espermatozoides", dijo Bell, primer autor del estudio de Nature y ahora becario postdoctoral en el Instituto de Tecnología de Georgia.

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Bell y sus colegas necesitaban estudiar decenas de miles de espermatozoides en todo su genoma para generar estadísticas sólidas, pero no existía ninguna tecnología que pudiera hacerlo fácilmente. Así que en el HMS tomaron una tecnología que analiza el ADN de un gran número de células individuales utilizando gotas diminutas y la desarrollaron para estudiar los espermatozoides. El equipo bautizó el nuevo método como Sperm-seq.

Los investigadores obtuvieron muestras de 20 donantes y analizaron un total de 31.228 espermatozoides. La sequía de esperma permitió al equipo detectar todos los cruces en cada espermatozoide, más de 813.000 en total.

Descubrieron que el número de espermatozoides aneuploides oscilaba entre el 1% y el 5% de una persona a otra, con una media del 2,5%. Esta estimación coincide con estudios anteriores en los que se utilizó la microscopía para examinar visualmente subconjuntos de cromosomas.

Ampliar los conocimientos sobre las diferentes tasas de aneuploidía de los espermatozoides podría ayudar a los bancos de esperma y a las clínicas de fertilidad a intentar maximizar la viabilidad de los espermatozoides y mejorar la fertilidad de los futuros padres, dijo Bell.

Los análisis revelaron espermatozoides individuales con muchos otros tipos de anomalías genéticas más allá de las simples aneuploidías.

Los investigadores descubrieron además que el número, la ubicación y el espaciado de los cruces varían conjuntamente, entre los espermatozoides y entre las personas. En las células con muchos cruces, el equipo descubrió que éstos tienden a estar más juntos y localizados proporcionalmente más en las regiones centrales de los cromosomas que en los extremos.

"Ver los mismos patrones en las personas y en las células es realmente interesante porque sugiere una regulación subyacente", dijo Bell.

El equipo sospecha que estas variaciones se deben al grado de compactación de los cromosomas durante la meiosis. Investigaciones anteriores en este campo demostraron que la compactación está relacionada con las tasas de cruce.

El semen de los espermatozoides también reveló que la aneuploidía se produce en diferentes frecuencias en las distintas etapas de la meiosis de un cromosoma a otro y de una persona a otra.

El laboratorio McCarroll ha puesto los protocolos de Sperm-seq a disposición del público para hacer avanzar la investigación genética.

Localización, localización, localización

Durante la meiosis, las proteínas rompen deliberadamente la doble cadena de ADN en muchos lugares de los cromosomas. Estas roturas ponen en marcha la reparación. Los investigadores se han preguntado durante mucho tiempo por qué, en organismos que van desde la levadura hasta el ser humano, las roturas en los brazos de los cromosomas suelen convertirse en lugares de reparación de cruces, mientras que las situadas en los centros y extremos de los cromosomas no lo hacen.

Para averiguarlo, el equipo de Colaiácovo rompió el ADN en diferentes posiciones a lo largo de los cromosomas en los óvulos del gusano Caenorhabditis elegans en desarrollo y examinó si los cruces en esos sitios procedían normalmente o no.

Dirigidos por Elisabeth Altendorfer, estudiante de doctorado del laboratorio, los investigadores descubrieron que la ubicación determinaba el éxito del cruce. Los cruces en los brazos de los cromosomas salían bien, mientras que los de los centros y los extremos concluían mal.

"El 'pegamento' que mantiene los cromosomas unidos después de la formación de cruces se elimina de los lugares equivocados, y los cromosomas se desprenden y se separan al azar", dijo Colaiácovo. "Así que terminas con óvulos aneuploides".

Los hallazgos implican que la razón por la que algunas porciones del cromosoma se resisten a los cruces en la mayoría de las especies es que no pueden soportar una organización o separación cromosómica saludable, lo que da lugar a anormalidades que son perjudiciales para la descendencia.

"Esta es la primera demostración directa en un metazoo [animal multicelular] de que la posición de los cruces tiene que estar estrechamente regulada para asegurar la segregación normal de los cromosomas y evitar la aneuploidía", dijo Colaiácovo.

Financiación y autoría

El estudio de McCarroll ha sido financiado por los Institutos Nacionales de la Salud (beca R01HG006855), una beca NextGen del Instituto Broad y una beca de formación Ruth L. Kirschstein del Programa de Genética y Genómica del HMS.