Un nuevo enfoque podría tratar la infertilidad causada por una secreción anormal de GnRH

Los informes sugieren que al menos el 25% de los trastornos ováricos se deben a una disfunción del mecanismo cerebral en el hipotálamo que controla la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), que es una molécula que gobierna la función reproductiva en hombres y mujeres regulando la liberación de una serie de hormonas reproductivas en el cuerpo, en particular las gonadotropinas, desde la glándula pituitaria, que se encuentra debajo del cerebro.

En un individuo sano, la GnRH y las gonadotropinas se liberan en pulsos, mientras que en los individuos cuya infertilidad está causada por una disfunción hipotálmica, los pulsos de GnRH y gonadotropinas están suprimidos.

Aunque la naturaleza del generador de impulsos de GnRH se ha sospechado a partir de pruebas circunstanciales durante muchos años, hasta ahora no se habían encontrado pruebas directas de ello. Los hallazgos pueden proporcionar un posible nuevo enfoque para la tecnología de reproducción asistida que sería importante para las medidas contra el descenso de la natalidad que se observa especialmente en los países desarrollados.

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Utilizando ratas hembras modificadas genéticamente, los investigadores de la Universidad de Nagoya (Japón) y del Instituto Nacional de Ciencias Fisiológicas de la ciudad de Okazaki (Japón) demostraron que la falta de neuronas KNDy que funcionen correctamente, concretamente en el núcleo arqueado del hipotálamo, provoca infertilidad porque, sin un número suficiente de estas neuronas, no se produce suficiente kisspeptina para señalar a las neuronas GnRH que liberen pulsos de GnRH, por lo que la hipófisis no recibe la señal de liberar gonadotropinas.

Los investigadores demostraron que la kisspeptina secretada por las neuronas KNDy del núcleo arcuato es el factor esencial para la liberación saludable de GnRH (es decir, en pulsos) y la consiguiente liberación de pulsos de gonadotropinas. En otras palabras, las hembras -y, además, los machos- de mamíferos con una deficiencia de neuronas KNDy en el núcleo arcuato nunca pueden ser fértiles.

Los investigadores también demostraron que la función ovárica puede activarse aumentando el número de neuronas KNDy en el núcleo arqueado: sólo un 20% del número normal de éstas es suficiente para poner en marcha los pulsos de GnRH y gonadotropina y, además, mantener la foliculogénesis en los ovarios, permitiendo así la fertilidad.

El número de neuronas KNDy que funcionaban correctamente en el núcleo arqueado pasó de cero -las ratas habían sido criadas para que no tuvieran neuronas KNDy que produjeran kisspeptina- a un número adecuado mediante la sustitución de un gen en las neuronas de neuroquinina-B (la "N" de KNDy) por el gen Kiss1, que produce kisspeptina. En este sentido, las neuronas KNDy fueron "rescatadas". La terapia génica del equipo de investigación fue tan precisa que sólo se modificaron las neuronas KNDy del núcleo arqueado, dejando intactas las del resto del hipotálamo.

Este trabajo de investigación sugiere al menos dos terapias: primero, un fármaco de liberación sostenida para aumentar los pulsos de GnRH en los pacientes, basado en el hallazgo adicional de que la neuroquinina-B aumenta la frecuencia de los pulsos de GnRH mientras que la dinorfina-A (la "Dy" en KNDy) reduce su frecuencia; segundo, la terapia génica para aumentar el número de neuronas KNDy que funcionan correctamente en el núcleo arqueado.

Los investigadores creen que el "rescate" de las neuronas KNDy mediante terapia génica con la técnica del vector viral adeno-asociado (AAV) para restaurar la fertilidad es bastante útil y aplicable a los animales en un futuro próximo. Los indicios de otros estudios publicados apuntan a que esta técnica también es segura para los seres humanos. El equipo de investigación espera confirmar sus hallazgos en nuevas investigaciones con animales y también espera llevar esta técnica a la clínica como tratamiento para la infertilidad en humanos causada por la secreción anormal de GnRH.

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Las gonadotropinas son todas las hormonas que se liberan desde la hipófisis anterior cuando llega una señal de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) desde el hipotálamo. Estimulan las gónadas, o glándulas sexuales, para que realicen sus funciones reproductivas. Por lo tanto, la GnRH tiene una importancia fundamental para la reproducción de los mamíferos.

En los individuos fértiles, la GnRH se secreta de forma pulsátil, mientras que la secreción continua de GnRH inhibe realmente la liberación de gonadotropinas y, por tanto, la función de las glándulas sexuales. Los informes sugieren que al menos el 25% de los trastornos ováricos se deben a una disfunción del mecanismo cerebral del hipotálamo que controla la liberación de hormonas gonadotrópicas de la hipófisis anterior.

Sin embargo, aunque se sospecha a partir de pruebas circunstanciales, la naturaleza exacta del "generador de impulsos de GnRH" ha sido un misterio desde que se descubrió la GnRH en 1971. En un artículo publicado recientemente en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), una colaboración de investigación entre la Escuela de Postgrado de Ciencias Bioagrícolas de la Universidad de Nagoya (Japón) y el Instituto Nacional de Ciencias Fisiológicas de la ciudad de Okazaki (Japón) ha aportado la primera prueba directa de que las neuronas KNDy del núcleo arqueado del hipotálamo generan los pulsos de GnRH, y de que su carencia inhibe la fertilidad.

En otras palabras, las hembras -y, además, los machos- de mamíferos con una deficiencia de neuronas KNDy en el núcleo arcuato nunca pueden ser fértiles. Utilizando una rata hembra modificada genéticamente, el estudio demostró que la presencia de apenas un 20% del número normal de neuronas KNDy que funcionan correctamente es suficiente para iniciar los pulsos de GnRH y gonadotropina y mantener la foliculogénesis en los ovarios, permitiendo así la fertilidad.

El acrónimo KNDy proviene de los péptidos (moléculas de señalización) que produce este grupo de neuronas: kisspeptina, neurokinina-B y dinorfina-A. Se sabe desde hace tiempo que la señalización de la kisspeptina es esencial para el progreso de la pubertad y el desarrollo normal de los órganos sexuales, tanto en los hombres como en las mujeres. Además, el estudio japonés mostró que la neuroquinina-B aumenta la frecuencia de los pulsos de GnRH, mientras que la dinorfina-A reduce su frecuencia.

Los investigadores criaron una rata hembra en la que se había eliminado genéticamente el gen de la kisspeptina(Kiss1), por lo que sus niveles de kisspeptina eran indetectables. Era infértil porque faltaban los pulsos de GnRH hipotalámicos y, en consecuencia, los pulsos de gonadotropina hipofisaria eran inexistentes. El equipo potenció el número de neuronas KNDy que funcionaban correctamente precisamente en el núcleo arqueado insertando el gen Kiss1 en las neuronas de neuroquinina-B mediante una técnica de vectores virales. Los investigadores descubrieron que sólo un 20% del número normal de neuronas KNDy que funcionaban correctamente era suficiente no sólo para iniciar los pulsos de gonadotropina desde la hipófisis anterior, sino también para mantener el desarrollo folicular en el ovario de las ratas hembras. Por lo tanto, las neuronas KNDy del núcleo arqueado del hipotálamo sirven como regulador maestro de los pulsos de GnRH y son indispensables para la fertilidad en los mamíferos hembra -y macho-.

El hallazgo de la investigación proporciona enfoques terapéuticos potenciales para los pacientes con trastornos reproductivos hipotalámicos. En particular, ya que la neuroquinina-B activa las neuronas KNDy, lo que resulta en un aumento de la frecuencia de los pulsos de GnRH, mientras que la dinorfina-A suprime la actividad de las neuronas KNDy, la administración a largo plazo (crónica) de la neuroquinina-B o sus análogos, o antagonistas de la dinorfina-A, utilizando un fármaco de liberación sostenida podría ser útil para mejorar los pulsos de GnRH en los pacientes.

Esto sustituiría a la infusión pulsátil de GnRH mediante una bomba acoplada. Esta metodología también podría aplicarse a los animales domésticos, ya que las especies de mamíferos como el ganado vacuno, las ovejas, las cabras, los cerdos, los primates y los roedores comparten el mismo mecanismo cerebral de regulación de la función reproductora; a saber, el que ahora sabemos que está dirigido por las neuronas KNDy en el núcleo arqueado del hipotálamo.

La directora del proyecto, la profesora Hiroko Tsukamura, y su equipo de investigación, junto con el Dr. Kei-ichiro Maeda, de la Universidad de Tokio, fallecido durante esta colaboración, llevan intentando resolver este problema "desde mucho antes del descubrimiento de las neuronas KNDy".

Por fin hemos encontrado pruebas directas de que las neuronas KNDy son las generadoras del pulso de GnRH. Dedicamos este estudio al Dr. Maeda con gratitud por su liderazgo, supervisión e ideas originales".

Hiroko Tsukamura, profesora y directora del proyecto, Universidad de Nagoya

El profesor Tsukamura y el primer autor, el profesor Uenoyama, creen que queda mucho trabajo por hacer para encontrar el mecanismo molecular que controla la actividad neuronal de la KNDy como generadora de impulsos de GnRH. No obstante, dicen, los presentes hallazgos ayudan a esclarecer el mecanismo central que subyace a la reproducción en los mamíferos, y pueden aplicarse al tratamiento de los trastornos ováricos en el ganado, así como a la infertilidad en los seres humanos.

Los investigadores creen que el "rescate" de las neuronas KNDy mediante terapia génica con la técnica del vector viral adeno-asociado (AAV) para restaurar la fertilidad es bastante útil y aplicable a los animales en un futuro próximo. Los indicios de otros estudios publicados apuntan a que esta técnica también es segura para los humanos, aunque hay que seguir investigando al respecto.