Asociación de la inhibición genética de la PDE5 con medidas de fertilidad, comportamiento sexual y bienestar.

Por Pooja Toshniwal Paharia 14 dic 2023 Revisado por Danielle Ellis, B.Sc.

En un estudio reciente publicado en BMJ, los investigadores realizaron un análisis de aleatorización mendeliana de dos muestras para investigar las asociaciones entre la supresión de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), una diana farmacológica reconocida para la disfunción eréctil, la fertilidad, el bienestar subjetivo y el comportamiento sexual.

Antecedentes

La fertilidad está disminuyendo en muchos países, y mejorar el rendimiento sexual podría ayudar a invertir esta tendencia. La disfunción eréctil y la hipertensión pulmonar suelen tratarse con agentes inhibidores de la fosfodiesterasa-5 como el vardenafilo, el sildenafilo, el avanafilo y el tadalafilo. Los niveles elevados de monofosfato de guanosina cíclico (GMP) aumentan la relajación de los músculos lisos vasculares y la vasodilatación, mejorando el flujo de sangre al órgano peneano y la correspondencia ventilación-perfusión mediante la inhibición de la PDE5. Los ensayos clínicos aleatorizados proporcionan datos fundamentales sobre la eficacia terapéutica, la seguridad y los efectos secundarios de los fármacos. Sin embargo, el uso a corto plazo no permite investigar los resultados a largo plazo.

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Se requiere más investigación para mejorar la comprensión de los efectos de la inhibición de la PDE-5 sobre la fertilidad y el bienestar, ya que los agentes inhibidores de la PDE-5 están disponibles sin receta en naciones como el Reino Unido (RU). La aleatorización mendeliana es una estrategia epidemiológica alternativa para mejorar las inferencias causales en diseños de investigación observacional que permite la asignación aleatoria de variaciones genéticas que predicen un rasgo específico en el momento de la concepción.

Acerca del estudio

En el presente estudio, los investigadores evaluaron los efectos de la fosfodiesterasa-5 sobre la fertilidad, el bienestar subjetivo y el comportamiento sexual de los varones.

El estudio analizó datos resumidos sobre asociaciones genómicas entre varones europeos procedentes de los conjuntos de datos del Consorcio Internacional para la Presión Arterial (n=757.601) y el Biobanco del Reino Unido (n=211.840). La intervención del estudio fue la inhibición de la fosfodiesterasa-5 mediante proxy genético. Las medidas de resultado fueron el número de parejas sexuales, el número de hijos engendrados, la probabilidad de no haber mantenido nunca relaciones sexuales y el bienestar subjetivo.

Los investigadores realizaron una aleatorización cis-mendeliana para evaluar los efectos de la inhibición genómica de la fosfodiesterasa-5 sobre la fertilidad, el comportamiento sexual y el bienestar subjetivo. El equipo analizó principalmente a hombres, con estudios secundarios realizados en mujeres para investigar si las relaciones determinadas se asociaban con la presencia de pene (la inhibición de la fosfodiesterasa-5 puede favorecer la erección del pene).

El equipo obtuvo estimaciones del vínculo entre la presión arterial y las variaciones a partir de análisis de asociación genómica relacionados con la presión arterial de tipo diastólico. Los estudios de asociación genómica (GWAS) sobre la presión arterial de tipo diastólico incluyeron 757.601 participantes europeos de ambos sexos de 77 grupos del Biobanco del Reino Unido y el Consorcio Internacional para la Presión Arterial. Los investigadores ajustaron los grupos en función de la edad, el índice de masa corporal (IMC) y el sexo, y corrigieron la muestra del Biobanco del Reino Unido en función del consumo de fármacos. El mismo estudio proporcionó estimaciones de asociación genómica para la presión arterial de tipo diastólico a fin de realizar un análisis de sensibilidad. La investigación de asociación genómica del Biobanco del Reino Unido Elsworth (n=209.872) proporcionó datos de variantes de resultados sobre el número de hijos engendrados.

Resultados

Los investigadores identificaron cinco variaciones genéticas que podrían suprimir la fosfodiesterasa-5. La versión principal estimó un valor de presión arterial diastólica inferior en 0,2 mm de mercurio, y se obtuvo un valor estadístico F de 26, lo que indica una probabilidad de sesgo instrumental mínima. Los estudios de control positivo revelaron una asociación de aleatorización mendeliana entre la inhibición genómica de la fosfodiesterasa-5 y la hipertensión pulmonar y la disfunción eréctil.

La inhibición de la fosfodiesterasa-5 promediada genéticamente se relacionó con que los varones tuvieran 0,3 hijos más (tasa de falsos descubrimientos ajustada) cuando se montó con el impacto reductor de la presión arterial diastólica estimado de 100,0 mg de sildenafilo (5,50 mm de Hg). La relación, sin embargo, no se detectó en las mujeres. En el análisis de colocalización, la segunda hipótesis de investigación, es decir, una variante genética causal para el primer rasgo pero no para el segundo, mostró una probabilidad del 91%, lo que indica que la potencia estadística de los hallazgos era inadecuada para determinar si la asociación observada se debía a la presencia de variantes causales compartidas o de variantes en desequilibrio de ligamiento (LD, es decir, pleiotropía horizontal).

Los investigadores no hallaron ninguna relación entre la inhibición de la fosfodiesterasa-5 promediada genómicamente y las parejas sexuales masculinas, la probabilidad de mantener relaciones sexuales o el bienestar autodocumentado. Los hallazgos de los estudios de sensibilidad que utilizaron la presión arterial de tipo sistólico y las estimaciones de aleatorización mendeliana fueron comparables.

El estudio tampoco descubrió ninguna relación entre la inhibición de la fosfodiesterasa estimada genéticamente y el número de hijos de los hombres, salvo la relación más débil con la presión arterial de tipo diastólico. Tras controlar cualquier sesgo pleiotrópico con aleatorización cis-mendeliana, los hallazgos del estudio primario siguieron siendo similares, lo que indica que las variaciones genéticas pueden no explicar una varianza clínicamente significativa en los resultados asociados a la salud.

Conclusión

Es necesario seguir investigando para validarlo y evitar que se fomente el uso de inhibidores de la PDE5, que pueden tener efectos adversos como la pérdida de visión. El uso incorrecto también puede provocar hipotensión y erecciones a destiempo. Los inhibidores de la PDE5 pueden aumentar la fertilidad en pacientes masculinos con disfunción eréctil.