Un nuevo estudio advierte de los peligros de la edición genética en embriones humanos

Revisado por Megan Craig, M.Sc. Jun 26 2023

Los científicos han descubierto que las células de los embriones humanos tempranos suelen ser incapaces de reparar los daños en su ADN. Los investigadores afirman que esto tiene importantes implicaciones para el uso propuesto de técnicas de edición genética para eliminar enfermedades hereditarias graves de los embriones, así como para la FIV en general.

En la ^39ª reunión anual de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE), la Dra. Nada Kubikova, de la Universidad de Oxford (Reino Unido), presentó el estudio: "La edición genética puede corregir genes defectuosos, un proceso que suele implicar primero la rotura y luego la reparación de la cadena de ADN. Nuestros nuevos hallazgos advierten de que las tecnologías de edición genética de uso común pueden tener consecuencias no deseadas y potencialmente peligrosas si se aplican a embriones humanos".

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Describió cómo evaluó la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9 para cortar y sustituir secciones de ADN en células embrionarias tempranas.

Nuestros resultados muestran que el uso de CRISPR-Cas9 en embriones humanos tempranos conlleva riesgos significativos. Hemos descubierto que el ADN de las células embrionarias puede ser atacado con gran eficacia, pero por desgracia esto rara vez conduce al tipo de cambios necesarios para corregir un gen defectuoso. Lo más frecuente es que la cadena de ADN se rompa permanentemente, lo que podría dar lugar a anomalías genéticas adicionales en el embrión".

Dra. Nada Kubikova, Universidad de Oxford

La edición genética ha empezado a utilizarse en niños y adultos con enfermedades causadas por mutaciones genéticas como la fibrosis quística, el cáncer y la anemia falciforme. Se podrían evitar muchos más trastornos hereditarios si la edición de genes se pudiera llevar a cabo en embriones antes de que se implanten en el útero, ya que es la única fase del desarrollo en la que se puede garantizar que la tecnología CRISPR-Cas9 llegue a todas las células del embrión. Sin embargo, debido a que tiene el potencial de crear cambios en el genoma humano que se transmitirían de generación en generación, y a la incertidumbre sobre su seguridad, su uso en embriones está actualmente prohibido en la mayoría de los países del mundo [2].

"Siguen existiendo importantes lagunas en nuestros conocimientos", afirma la Dra. Kubikova. "Queríamos evaluar si CRISPR-Cas9 podría ser un método eficaz para corregir errores genéticos en embriones humanos y arrojar luz sobre la seguridad de su uso".

En un estudio aprobado éticamente, la Dra. Kubikova y sus colegas fecundaron óvulos donados con esperma donado mediante inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) para crear 84 embriones. En 33 de los embriones, utilizaron CRISPR-Cas9 para crear roturas en las dos hebras que componen la molécula de ADN, lo que se conoce como roturas de doble cadena de ADN.

"Utilizamos CRISPR para dirigirnos a zonas del ADN que no contienen ningún gen", explica la Dra. Kubikova. "Esto se debe a que queríamos aprender lo que siempre es cierto sobre cómo afecta CRISPR a las células embrionarias y a su ADN, y no distraernos con los cambios causados por la interrupción de un gen en particular."

Los 51 embriones restantes se mantuvieron como controles.

"Todas las células del organismo disponen de mecanismos muy eficaces para reparar los daños que afectan a su ADN. En la mayoría de los casos, los extremos de las cadenas de ADN rotas se reconectan rápidamente. Esto es muy importante, ya que la persistencia de daños en el ADN no reparados impide que las células funcionen correctamente y puede ser letal. La forma más habitual en que las células reparan el ADN es reconectando los dos extremos de la cadena de ADN, aunque cuando esto ocurre es frecuente que se borren o dupliquen algunas letras del código genético en el lugar donde se vuelven a unir las cadenas. Esto puede alterar los genes y no permite corregir las mutaciones. Es lo que se conoce como unión de extremos no homólogos", explica la Dra. Kubikova.

"Otra forma en que las células pueden reparar una rotura en el ADN es utilizando una copia intacta de la zona afectada como plantilla, copiándola y sustituyendo la zona dañada a medida que lo hace. Es posible suministrar a las células trozos de ADN que contengan secuencias de ADN ligeramente alteradas, por ejemplo, que tengan una secuencia normal en lugar de una mutación. La célula puede entonces utilizar estas plantillas cuando repara la rotura producida por CRISPR, eliminando el trozo roto de ADN y copiando el resto de la secuencia suministrada al mismo tiempo. Esto se conoce como reparación dirigida por homología y es el proceso necesario para corregir una mutación".

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Los investigadores detectaron alteraciones en los sitios de ADN seleccionados en 24 de 25 embriones, lo que indica que CRISPR es muy eficaz en las células de embriones humanos. Sin embargo, sólo el nueve por ciento de las zonas afectadas se repararon mediante el proceso clínicamente útil de reparación dirigida por homología. El 51% de las cadenas de ADN rotas se sometieron a uniones de extremos no homólogos, lo que produjo mutaciones en los puntos en los que las cadenas se volvieron a conectar. El 40% restante de las cadenas de ADN rotas no se repararon. Las roturas no reparadas en las cadenas de ADN acabaron provocando la pérdida o duplicación de grandes trozos de cromosoma, que se extienden desde el lugar de la rotura hasta el final del cromosoma. Las anomalías de este tipo afectan a la viabilidad de los embriones y, si los embriones afectados se transfirieran al útero y dieran lugar a un bebé, conllevarían un riesgo de anomalías congénitas graves.

"Nuestro estudio demuestra que la reparación dirigida por homología es infrecuente en los embriones humanos tempranos y que, en los primeros días de vida, las células de los embriones humanos luchan por reparar las cadenas de ADN rotas. CRISPR-Cas9 fue notablemente eficaz a la hora de dirigirse al lugar del ADN. Sin embargo, la mayoría de las células repararon la rotura de ADN inducida por CRISPR mediante la unión de extremos no homólogos, un proceso que introduce mutaciones adicionales en lugar de corregir las existentes. Esto supondría un reto si se intentara utilizar CRISPR-Cas9 para corregir trastornos hereditarios en embriones humanos, ya que sugiere que la mayoría de las veces que se intente, no tendrá éxito", afirmó la Dra. Kubikova.

"Aunque los resultados desaconsejan el uso de la edición del genoma en embriones humanos, hubo algunos hallazgos positivos, que sugieren que se pueden reducir los riesgos y aumentar la capacidad de eliminar mutaciones con éxito modificando la forma en que se lleva a cabo la edición del genoma. Esto permite albergar esperanzas de que la tecnología mejore en el futuro.

"Por término medio, sólo una cuarta parte de los embriones creados mediante FIV consiguen dar a luz. La mitad de ellos dejan de desarrollarse en el laboratorio antes de poder ser transferidos al útero. La incapacidad de los embriones para reparar eficazmente los daños en el ADN, revelada por este estudio, podría explicar por qué algunos embriones de FIV no logran desarrollarse. Este conocimiento puede conducir a la mejora de los tratamientos de FIV", afirma.

Ahora, los investigadores buscarán nuevas formas de proteger a los embriones tempranos de los daños en el ADN, lo que podría suponer mejoras potenciales en los tratamientos de fertilidad. También tienen previsto explorar métodos más suaves de edición genética que eviten la rotura de las cadenas de ADN, algo que los embriones podrían soportar mejor.

"En el futuro, estos métodos podrían ofrecer la posibilidad de revertir mutaciones que han asolado a familias durante generaciones, evitando la herencia de trastornos catastróficos", concluye la Dra. Kubikova.

La presidenta electa de la ESHRE, la profesora Karen Sermon, jefa del Grupo de Investigación en Reproducción y Genética de la Universidad Libre de Bruselas (Bélgica), no participó en la investigación. Ha comentado: "Se trata de un estudio excelente de la Dra. Kubikova y sus colegas. Subraya la importancia de que la edición genética se investigue y comprenda a fondo antes de intentar editar embriones humanos".

"Creo que es probable que la edición genética se convierta en una herramienta útil en algún momento del futuro para evitar que los bebés nazcan con enfermedades genéticas graves en un número restringido de casos en los que no se aplicarían las pruebas genéticas de preimplantación. Sin embargo, esta investigación muestra una de las formas en que puede salir mal. Pasará algún tiempo antes de que podamos estar seguros de que realmente entendemos cómo utilizarlo con éxito sin sorpresas no deseadas e inesperadas. Será necesaria una regulación estricta. Mientras tanto, una investigación cuidadosa como ésta nos acerca un poco más y puede ayudar a comprender cómo mejorar los tratamientos de fertilidad".