Los "genes saltarines" de los huevos determinan su supervivencia

Las hembras nacen con una reserva finita de óvulos y, con la edad, la calidad genética de éstos disminuye, afirman investigadores del Instituto Carnegie. El estudio de los investigadores Marla Tharp, Safia Malki y Alex Bortvin se publica en el último número de Nature Communications. El estudio se titulaba "Maximizar la reserva ovárica en ratones evadiendo la genotoxicidad de LINE-1".

Esta imagen muestra el espectacular aumento de la dotación de óvulos inmaduros en ratones recién nacidos cuando se impide que se produzca el Desgaste Ovocitario Fetal. Se muestra en blanco un ovario expuesto a la actividad fisiológica normal del gen saltador LINE-1. En púrpura se muestra un ovario tratado con AZT para inhibir LINE-1 y mutado para desactivar el punto de control de daño del ADN Chk2. Los núcleos de los óvulos inmaduros están marcados con un marcador específico de células germinales. Crédito de la imagen: Marla Tharp y Navid Marvi

Los investigadores han sugerido a partir del estudio que el organismo intenta eliminar automáticamente los óvulos que tienen una calidad deficiente en cuanto a su composición genética. Bortvin declaró: "Algunos organismos producen un gran número de descendientes, muchos de los cuales no sobreviven hasta la edad adulta; las hembras de estas especies producen continuamente nuevos óvulos a lo largo de su vida reproductiva. Pero en los mamíferos, las hembras nacen con una reserva fija de óvulos y producen poca progenie. Por tanto, cada óvulo es un bien preciado que requiere un control de calidad para garantizar el bienestar de sus hijos".

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Los expertos señalaron que, según estudios anteriores, ocho de cada diez óvulos con los que nace una mujer se eliminan durante el proceso de desarrollo fetal. Este proceso se denomina desgaste ovocitario fetal (FOA, por sus siglas en inglés). Bortvin explicó que este proceso de FOA parece dirigirse únicamente a los ovocitos que son de peor calidad genética para mantener la salud genética de la descendencia y que este proceso no se ha comprendido bien. Añadió que existe un elemento llamado "gen saltarín" que es un gen transponible o cambiante llamado LINE-1. El FOA, añadió, está asociado a este LINE-1.

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El equipo escribió que, en la mayoría de los casos, la fertilidad de las hembras humanas y de otros mamíferos depende del "tamaño y la calidad de la reserva ovárica de folículos primordiales, un suministro de ovocitos detenidos y células somáticas asociadas establecido al nacer", y añadieron: "Paradójicamente, la reserva ovárica de folículos primordiales al nacer refleja sólo una pequeña parte (~20% en humanos) de todos los ovocitos especificados inicialmente en el ovario fetal. La mayoría de los ovocitos fetales generados se pierden por desgaste ovocitario fetal (FOA), un fenómeno conservado entre los mamíferos."

Barbara McClintock, del mismo instituto, fue la primera en descubrir el gen saltarín. Descubrió que este gen es capaz de moverse dentro de la estructura genética del ADN celular y puede incluso romper los genes o introducir nuevas mutaciones y cambios que ayuden a la especie a sobrevivir o seguir viviendo. A este estudio de McClintock le siguió la investigación de Bortvin y sus colegas, en la que observaron que este gen saltarín podía eliminarse durante la producción de los espermatozoides, pero quedaba indemne durante el desarrollo de los ovocitos u óvulos.

El estudio anterior de Bortvin y sus colegas demostró que las células que contenían la mayor actividad del gen LINE-1 se eliminaban primero y esto permitía que los ovocitos inmaduros que tenían el menor riesgo de morir debido a los genes saltarines. Malki y Bortvin también habían demostrado anteriormente que un fármaco concreto, el AZT, podía ayudar a inhibir la multiplicación de LINE-1. Por cierto, el AZT es un fármaco que también se utiliza contra la multiplicación del VIH y se llama azidotimidina, un inhibidor de la transcriptasa inversa. El equipo descubrió que, cuando se utilizaba AZT, se detenía la muerte de las células del óvulo inmaduro. Llegaron a la conclusión de que las células con exceso de actividad LINE-1 se detectaban así eliminadas por varios mecanismos.

En este nuevo estudio, los científicos colaboraron y utilizaron ratones de laboratorio modificados genéticamente para carecer de una proteína llamada Chk2. Esta proteína desempeña un papel en la detección de daños en el ADN dentro de las células y puede actuar reparando el daño o marcando en la oreja las células dañadas en el ADN para programar su muerte. A estos ratones que carecían de la proetina Chk2 se les administró AZT para inhibir su función LINE-1. Los resultados revelaron que el número de óvulos inmaduros supervivientes aumentó. Lo que es más, la interrupción del proceso de eliminación de óvulos fetales de esta forma no disminuyó la fertilidad. Esto aporta más pruebas de que se trata de un proceso de control de calidad emprendido para intentar mantener el calibre del suministro de óvulos disponible."

Como siguiente paso, el equipo está trabajando en la forma en que estos hallazgos podrían ayudar a las mujeres que sufren infertilidad por fallo ovárico prematuro. Especulan que la inhibición de la eliminación de óvulos inmaduros podría ayudar a aumentar el suministro total de óvulos en una mujer con infertilidad. Los autores también escribieron en conclusión: "Los estudios futuros que analicen la frecuencia de retrotransposición y las mutaciones en un pedigrí más amplio de hembras Chk2-/-+ AZT que no experimentaron FOA responderán a estas grandes preguntas de si la falta de control de calidad en la oogénesis fetal se manifiesta en la susceptibilidad a la enfermedad o en el potencial adaptativo de las generaciones futuras."

Este estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud.