Un estudio identifica el freno de la actividad inmunitaria y abre nuevas posibilidades para la terapia contra el cáncer
El sistema inmunitario es como una máquina cuidadosamente regulada, con sus propios "frenos" incorporados que impiden que reaccione de forma exagerada y provoque una inflamación excesiva en tejidos por lo demás sanos. Sin embargo, esta red de seguridad preventiva es muy vulnerable, sobre todo en el cáncer, donde las células tumorales pisan el freno constantemente, ya que esto les permite escapar a la detección inmunitaria.
Se han descubierto varias moléculas que actúan como frenos naturales de la actividad inmunitaria, lo que ha abierto la puerta a la inmunoterapia, una forma potencialmente muy eficaz de aprovechar el sistema inmunitario para atacar las células cancerosas. Sin embargo, para que la inmunoterapia alcance todo su potencial en pacientes humanos, es preciso conocer mejor los factores que impulsan la inmunidad contra el cáncer.
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple (LKSOM) y del Centro Oncológico Fox Chase demuestran por primera vez que una molécula denominada EGR4 -conocida principalmente por su papel en la fertilidad masculina- actúa como freno crítico de la activación inmunitaria. El nuevo estudio, publicado en la edición electrónica del 25 de marzo de la revista EMBO Reports, demuestra que la supresión de EGR4 (es decir, la liberación efectiva del freno) favorece la activación de las llamadas células T asesinas, que se infiltran en los tumores y los atacan, potenciando así la inmunidad contra el cáncer.
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Otras proteínas de respuesta temprana al crecimiento, o EGR, son importantes para la actividad de las células T, pero se ha pasado por alto en gran medida si la EGR4 también desempeña un papel en la inmunidad. Nuestro estudio revela una nueva vertiente de la importancia de EGR4".
Jonathan Soboloff, PhD, Catedrático de Genética Médica y Bioquímica Molecular del Instituto Fels de Investigación del Cáncer y Biología Molecular del LKSOM.
El equipo del Dr. Soboloff examinó la influencia de la expresión de EGR4 en las células inmunitarias en colaboración con el Dr. Dietmar J. Kappes, catedrático de Desarrollo de las Células Sanguíneas y Cáncer del Centro Oncológico Fox Chase.
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En los experimentos iniciales, los investigadores descubrieron que la activación de las células T está asociada a la regulación al alza de EGR4. A continuación, demostraron que la anulación o eliminación de EGR4 de las células inmunitarias provoca un aumento espectacular de la señalización del calcio y la expansión de las poblaciones de células T helper de tipo 1 (Th1). Las células Th1, en respuesta a la presencia de entidades extrañas, incluidas las células tumorales, activan las células T citotóxicas o asesinas, que eliminan al invasor.
"Sabemos por nuestro trabajo anterior que las células T controlan la señalización del calcio y que cuando los niveles de calcio intracelular son elevados, la señalización del calcio puede impulsar la activación de las células T", dijo el Dr. Soboloff.
A continuación, los laboratorios Soboloff y Kappes estudiaron la importancia funcional de EGR4 en la inmunidad contra el cáncer utilizando un modelo de ratón adoptivo de melanoma en el que algunos animales huésped carecían de expresión de EGR4. En comparación con los ratones con niveles típicos de EGR4, los animales sin EGR4 mostraron indicios de poblaciones ampliadas de células Th1 y una mayor inmunidad contra el cáncer. En particular, los ratones EGR4 knockout presentaban una carga tumoral pulmonar reducida y menos metástasis que los ratones con expresión normal de EGR4.
En el futuro, los grupos de Soboloff y Kappes se proponen seguir explorando estrategias para atacar a EGR4. El desarrollo de un agente que se dirija específicamente a EGR4 puede resultar difícil, debido a las diversas acciones de las vías de EGR. "Pero eliminar EGR4 específicamente de las células T de un paciente, y luego volver a poner esas células en el paciente, puede ser un enfoque inmunoterapéutico viable", dijo el Dr. Kappes.
