La fertilidad es finita para las hembras de los mamíferos. Desde el nacimiento, las hembras poseen un número limitado de folículos primordiales, denominados colectivamente reserva ovárica. Dentro de cada folículo hay un ovocito que acaba convirtiéndose en un óvulo. Pero con la edad, los folículos de la reserva ovárica disminuyen.

Los investigadores definen la maquinaria epigenética que gobierna el establecimiento y la función de la reserva ovárica de los mamíferos, aportando conocimientos moleculares sobre la salud reproductiva femenina y la duración de la vida, en un nuevo estudio publicado el 10 de agosto en Nature Communications. La epigenética se refiere a los cambios que influyen en el funcionamiento de los genes sin alterar el propio ADN. Entre los científicos que lideran el trabajo se encuentran Namekawa, la científica del proyecto Mengwen Hu y los profesores de la UC Davis Richard Schultz y Neil Hunter.

"En las hembras humanas de más de 35 años, se observa un descenso de la fertilidad", dijo Namekawa. "Nuestro estudio puede darnos la base para entender cómo se establece y mantiene la fertilidad femenina a nivel molecular y por qué disminuye con la edad".

Pausa de la producción primordial

Cuando se establece la reserva ovárica, todos los ovocitos de los folículos primordiales detienen su desarrollo y pueden permanecer en ese estado de detención durante décadas.

"La fertilidad se sustenta en estos ovocitos detenidos", dijo Namekawa, señalando que una maquinaria molecular hasta ahora desconocida detiene el desarrollo. "La cuestión principal es cómo pueden mantenerse estas células durante décadas. Es una gran pregunta. No pueden dividirse, no pueden proliferar, simplemente permanecen quiescentes en los ovarios durante décadas. ¿Cómo es posible?"

Utilizando mutantes de ratón, el equipo descubrió que la pausa de esta fase de transición del ovocito estaba mediada por un grupo de proteínas llamado Complejo Represivo de Policombos 1 (PRC1).

Una comprensión molecular de la fertilidad

La PRC1 suprime el proceso de desarrollo, llamado meiosis, que tiene lugar antes de establecer la reserva ovárica, asegurando así un programa de expresión génica adecuado en la reserva ovárica. Cuando el equipo creó mutantes de ratón con la maquinaria de PRC1 agotada, descubrió que la reserva ovárica no podía establecerse y las células sufrían la muerte celular.

"Demostramos que una deleción condicional de PRC1 da lugar a un rápido agotamiento de los folículos y a la esterilidad", dijo Namekawa. "Estos resultados implican fuertemente a PRC1 en el proceso crítico de mantenimiento del epigenoma de los folículos primordiales a lo largo de la detención prolongada que puede durar hasta 50 años en los seres humanos".

Según Namekawa y sus colegas, las deficiencias en la funcionalidad del PRC1 pueden ayudar a explicar los casos de fallo ovárico prematuro e infertilidad en humanos.

"Ahora que hemos descubierto que este proceso epigenético es clave para el establecimiento, la siguiente pregunta es si podemos descubrir un mecanismo más detallado de este proceso", dijo Namekawa. "¿Cómo se puede mantener la reserva ovárica durante décadas?".

Otros autores del artículo son: en UC Davis, Yu-Han Yeh, Yasuhisa Manukata y Hironori Abe; Akihiko Sakashita y So Maezawa, Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Miguel Vidal, Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, Madrid, España; y Haruhiko Koseki, RIKEN Center for Allergy and Immunology, Yokohama, Japón. El trabajo fue apoyado por subvenciones de los NIH.