Una investigación revela cómo funciona el crítico proceso de control de calidad de los ovocitos

Las hembras nacen con un número finito de óvulos que se van agotando a lo largo de su vida. Esta reserva de óvulos se selecciona de una reserva mucho mayor de millones de células precursoras, u ovocitos, que se forman durante la vida fetal. Por tanto, durante el proceso de formación de un óvulo, existe un control de calidad considerable que elimina todas las células excepto las de mayor calidad. Una nueva investigación del laboratorio de Neil Hunter, de la Universidad de California en Davis, revela el sorprendente funcionamiento de este proceso crítico de control de calidad de los ovocitos.

Investigaciones anteriores del laboratorio Hunter demostraron que un gen llamado Rnf212 es necesario para que los cromosomas se crucen durante las primeras fases del desarrollo ovocitario. Los investigadores se sorprendieron al descubrir una nueva función tardía de Rnf212 en el proceso de selección de ovocitos. Los resultados se publican el 27 de septiembre en la revista Molecular Cell.

Durante el control de calidad de los ovocitos, se decide si cada ovocito debe continuar y unirse a la reserva de óvulos o someterse a la apoptosis, es decir, a la muerte celular.

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"Casi tropezamos con esta función en el control de calidad de los ovocitos cuando Joe (Huanyu Qiao, coautor del trabajo) observó por primera vez que los mutantes Rnf212 tenían más ovocitos en sus ovarios", explica Hunter, catedrático de Microbiología y Genética Molecular e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Hunter es el autor principal del artículo.

En los ratones, como en los humanos, las hembras en desarrollo forman inicialmente un gran número de ovocitos. Alrededor de seis millones de ovocitos entran en meiosis en los humanos, pero unos impresionantes 5 millones son eliminados al nacer. En la pubertad, los ovarios sólo contienen unos 250.000 ovocitos, que se van agotando hasta la menopausia.

Esta drástica reducción refleja la selección de los ovocitos de mayor calidad. Los ovocitos que experimentan defectos en la meiosis, incluidos daños en su ADN, son eliminados. Sólo los que superan los puntos de control de calidad pueden continuar y establecerse en la reserva ovárica.

En los ratones que carecían de Rnf212, más ovocitos eran capaces de pasar por los puntos de control de calidad, aumentando el tamaño global de la reserva ovárica.

Una "memoria celular" del daño en el ADN

Durante la formación de los gametos (espermatozoides y óvulos), partes de los cromosomas parentales se intercambian mediante la formación y reparación de roturas en el ADN, un proceso denominado entrecruzamiento. Si el proceso de cruce es defectuoso, la reparación de algunas roturas del ADN se retrasa. RNF212 ayuda a marcar estas roturas persistentes, de modo que los ovocitos defectuosos son sensibles a la apoptosis.

Los investigadores descubrieron que el RNF212 impide la reparación de roturas persistentes para crear una "memoria celular" de los defectos que se produjeron en etapas anteriores del desarrollo. Esto permite a la célula evaluar la gravedad de los defectos. Si el número de roturas no reparadas supera un umbral crítico de unas diez, se considera que la célula es de mala calidad y se somete a apoptosis. Si sólo quedan unas pocas roturas, se reactiva la reparación y se permite que el ovocito progrese y pase a formar parte de la reserva ovárica.

"Parece contraintuitivo que una célula impida activamente la reparación del ADN, pero así es como los ovocitos calibran el éxito de eventos anteriores. Unos niveles elevados de roturas persistentes significan que ha habido un problema y que es probable que el ovocito forme un óvulo de baja calidad", afirma Hunter.

Más grande no siempre es mejor

La fecundidad femenina depende principalmente de dos factores: el tamaño de su reserva ovárica y la calidad de los ovocitos que contiene. Así, el sistema reproductor debe equilibrar la calidad y la cantidad de ovocitos para lograr una fertilidad óptima.

En ratones sin RNF212, las roturas persistentes se reparan rápidamente permitiendo que ovocitos significativamente defectuosos se cuelen a través del control de calidad. Así, el tamaño global de la reserva ovárica aumenta a expensas de la calidad de los ovocitos. Muchos de estos ovocitos probablemente terminarían antes de tiempo en un aborto espontáneo, lo que causaría problemas de fertilidad. Los fetos que siguieran desarrollándose tendrían un mayor riesgo de sufrir graves defectos de desarrollo.

"Básicamente, todo lo que va mal en la línea germinal es un riesgo de enfermedad congénita", dijo Hunter.

Investigaciones anteriores han demostrado que las variantes del gen Rnf212 afectan a la tasa de cruces cromosómicos. Este nuevo trabajo sugiere que las variantes de Rnf212 también podrían afectar al tamaño y la calidad de las reservas ováricas.