Los transposones desempeñan un papel esencial en el desarrollo humano temprano
Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum 16 oct 2024 
Una transición crítica en el desarrollo humano temprano no está regulada por nuestros propios genes, sino por elementos de ADN llamados transposones que pueden desplazarse por el genoma, según han descubierto investigadores del Sinai Health.
Este notable descubrimiento desafía nuestra comprensión previa de estos elusivos segmentos de ADN, arrojando nueva luz sobre las funciones que desempeñan en el desarrollo y las enfermedades humanas.
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"La gente tiende a pensar que los transposones son como virus que secuestran nuestras células con el único fin de propagarse", afirma el Dr. Miguel Ramalho-Santos, coautor principal del estudio, investigador principal del Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum (LTRI), que forma parte de Sinai Health, y profesor del Departamento de Genética Molecular de la Universidad de Toronto.
"Pero aquí hemos descubierto que estos elementos no son meros parásitos genómicos, sino que son esenciales para el desarrollo temprano", afirmó el Dr. Ramalho-Santos, titular de la Cátedra de Investigación Canadá 150 en Epigenética del Desarrollo.
Su estudio, publicado en la revista Developmental Cell, indica que los elementos transponibles son fundamentales para garantizar que las células embrionarias humanas progresen con normalidad a través del desarrollo temprano, en lugar de retroceder en el tiempo.
Los investigadores se centraron en los elementos transponibles conocidos como LINE-1 (long interspersed nuclear element-1). A diferencia de nuestros propios genes, que representan menos del 2% de nuestro genoma, los elementos LINE-1 constituyen un asombroso 20% del material genético de nuestras células. Algunos de los elementos LINE-1 pueden amplificarse y desplazarse por el genoma, insertándose en nuevos lugares. Como se propagan por su cuenta y pueden alterar las funciones normales de los genes, se han ganado el apodo de "ADN egoísta".
Durante años, los científicos creyeron que estos elementos eran en su mayoría nocivos, que ocasionalmente causaban estragos en el genoma y contribuían a diversas enfermedades, desde la hemofilia a los trastornos neurológicos y el cáncer.
El Dr. Juan Zhang, coautor principal y becario postdoctoral que encabezó la investigación, encontró inicialmente intrigante que los mensajes de ARN LINE-1 fueran abundantes en el embrión temprano. Las moléculas de mensajes de ARN se transcriben a partir de partes del genoma que están activas, lo que indica que los elementos LINE-1 se activan en estas etapas tempranas críticas.
Si los transposones son malos y peligrosos, ¿por qué los vemos activos en el embrión temprano? Se trata de un embrión que acaba de empezar su formación. Cualquier inserción peligrosa en el genoma en este punto se va a propagar durante el resto del desarrollo del individuo".
Dr. Juan Zhang, coautor principal y becario postdoctoral
Cuando el Dr. Zhang inhibió la expresión de LINE-1 en células madre embrionarias (CME) humanas cultivadas, se produjo una inversión que las devolvió al estadio más primitivo de 8 células. En este punto, cada una de las ocho células es idéntica y totipotente, capaz de convertirse tanto en embrión como en placenta. Sin embargo, más allá de este estadio, aunque las CME pueden seguir formando todas las células fetales, cada vez son menos capaces de contribuir a la placenta, a través de la cual el embrión recibe los nutrientes de la madre.
Otros experimentos demostraron que estas moléculas de mensaje LINE-1 actúan como un andamiaje para organizar el ADN en el espacio tridimensional del núcleo celular. Ayudan a trasladar el cromosoma 19 -donde se encuentran genes cruciales para la fase de 8 células- a una región del núcleo que silencia genes, lo que garantiza que el embrión pueda pasar a las fases siguientes sin problemas.
"Demostramos que LINE-1 regula la expresión génica en un punto de inflexión crucial en el que el embrión empieza a especializar sus células para diversas funciones. Nuestros resultados indican que no se trata de un hecho accidental, sino de un mecanismo evolutivo vital", afirmó el Dr. Zhang.
Para mayor sorpresa, esta nueva función de los elementos LINE-1 se desvía de su comportamiento típico de saltar a nuevas localizaciones genómicas y provocar así mutaciones potencialmente dañinas. En cambio, en este contexto crítico, los elementos LINE-1 fomentan exclusivamente la progresión del desarrollo, una acción única que subraya su importancia en el crecimiento humano temprano.
Esta investigación fundamental tiene importantes implicaciones para los tratamientos de fertilidad y el uso de células madre en medicina regenerativa. Además, este trabajo desvela nuevas funciones de LINE1 que ahora pueden explorarse en los contextos patológicos en los que se ha visto implicada, desde los trastornos neurológicos hasta el cáncer.
La Dra. Anne-Claude Gingras, Directora del LTRI y Vicepresidenta de Investigación de Sinai Health, ha declarado: "Esta investigación pone de relieve lo mucho que queda por aprender, no sólo sobre el desarrollo humano, sino también sobre estos enigmáticos elementos del genoma cuyas funciones sólo están empezando a emerger. Felicito a mis colegas por haber abierto nuevos caminos con esta fascinante visión de la biología humana, y espero con impaciencia nuevos descubrimientos a medida que continúen su trabajo."
Esta investigación ha contado con financiación de los Institutos Canadienses de Investigación Sanitaria, la Fundación Benéfica Great Gulf Homes y la iniciativa Medicine Design de la Universidad de Toronto.
