¿Qué papel desempeña el gen APOE4 en los riesgos para la salud?

Por Neha Mathur Sep 14 2023 Revisado por Benedette Cuffari, M.Sc.

En un estudio reciente publicado en la revista Scientific Reports, los investigadores comparan el impacto de los niveles de apolipoproteína E ε4(APOE4) en el riesgo de mortalidad.

Estudio: Menor riesgo de mortalidad en portadores de APOE4 con envejecimiento cognitivo normal. Crédito de la imagen: Motion Drama / Shutterstock.com

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Antecedentes

APOE4 es un conocido factor de riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer (EA) de aparición tardía. Además de la EA, los portadores de APOE4 presentan un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y deterioro cognitivo, así como un menor riesgo de padecer muchos tipos de cáncer.

Los efectos de APOE4 en las muertes relacionadas con ECV y cáncer son opuestos. Mientras que algunos estudios han implicado a APOE4 como factor de riesgo de ECV, otros estudios han informado de que APOE4 reduce el riesgo de cáncer. Estos efectos opuestos sugieren una heterogeneidad significativa en el envejecimiento cognitivo y el riesgo de mortalidad entre los portadores de APOE4.

Los portadores deAPOE4 tienen un mayor riesgo de desarrollar demencia y neuropatología de la EA. Además de la pérdida de memoria, la demencia inducida por la EA contribuye a la aparición de delirios, agresividad, paranoia y depresión, todo lo cual deteriora la calidad de vida del individuo y tiene efectos devastadores en sus familias.

Acerca del estudio

En el presente estudio, los investigadores utilizan un modelo de supervivencia de riesgo competitivo para analizar asociaciones heterogéneas entre APOE4 y diferentes causas de deterioro cognitivo o muertes relacionadas con la EA.

Se estimaron las razones de riesgo (HR) específicas de cada causa para cada tipo de muerte, que, en presencia de efectos opuestos, ofrecen interpretaciones de los datos más significativas que las HR globales de los modelos de supervivencia por todas las causas.

Los datos de las autopsias cerebrales se obtuvieron del repositorio del National Alzheimer's Coordinating Center (NACC), en el que todos los centros activos de investigación de la EA (ADRC) de todo Estados Unidos envían datos.

La cohorte del estudio estaba formada por 5.746 individuos con datos de autopsia cerebral, incluido el genotipo APOE. Se crearon dos grupos de riesgo competitivo de DeadLowADnp y DeadHighADnp que incluían a 1.889 y 3.857 individuos con cantidades bajas y altas de neuropatología de EA en el momento de la muerte, respectivamente.

Un modelo de regresión logística predijo la propensión a la autopsia entre los sujetos fallecidos para obtener puntuaciones de propensión a la autopsia de todos los participantes en el estudio. A continuación, las categorías de percentiles de estas puntuaciones se incorporaron como estratos en dos modelos de supervivencia de riesgo competitivo.

Para evaluar el riesgo de mortalidad heterogéneo asociado a APOE4 se utilizaron los modelos de riesgo por causa específica (CSH) y de subdistribución de Fine y Gray. Sólo se seleccionaron para el análisis las interacciones de dos y tres vías entre covariables que eran significativas en ambos modelos. En estos modelos, la edad en la última evaluación clínica fue el tiempo de censura para los individuos vivos, mientras que la edad en el momento de la muerte fue el tiempo hasta la muerte en las personas con neuropatología de EA baja y alta.

Hallazgos del estudio

En comparación con los no portadores y los portadores con cantidades bajas de neuropatología de EA en el momento de la muerte, los portadores de APOE4 con neuropatología de EA más alta evaluada en la autopsia tenían un mayor riesgo de mortalidad.

Entre los portadores de APOE4 con altos niveles de neuropatología de EA, el riesgo de muerte relacionada con ECV también era mayor. Además, la interacción bidireccional entre APOE4 y el sexo también podría estar relacionada con la muerte por ECV, ya que los varones portadores de APOE4 tenían un mayor riesgo de muerte relacionada con ECV en comparación con las mujeres y los no portadores.

Alrededor del 23% de las personas mayores de 65 años no dementes de todo el mundo son portadoras de APOE4, lo que hace que estos hallazgos sean relevantes para una parte considerable de la población general. Sin embargo, los resultados del estudio no concuerdan con informes anteriores centrados únicamente en el riesgo de mortalidad por todas las causas y no en los riesgos competitivos debidos al alelo APOE4.

Los portadores deAPOE4 con escasa neuropatología de EA presentaban un riesgo reducido de cáncer en comparación con la población general. Esta observación concuerda con estudios previos que informan de un menor riesgo de mortalidad por melanoma, cáncer de colon y neoplasia colorrectal en los portadores de APOE4.

Numerosos estudios han relacionado APOE4 con una mayor fertilidad y mejores resultados en enfermedades infecciosas, sobre todo en los primeros años de vida. Es probable que estos mecanismos protectores sigan protegiendo a los portadores de APOE4 que no desarrollan la neuropatología de la EA relacionada con la edad.

Estudios anteriores también han informado de interacciones entre APOE4 y otros genes que protegen contra la neuropatología de la EA, incluido el gen de la longevidad Klotho. Se ha informado de que Klotho interactúa con APOE4 para reducir el riesgo de EA y la carga de patología amiloide en algunos portadores de APOE4. Asimismo, también se ha descrito una interacción entre APOE4 y la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP1).

Conclusiones

Los hallazgos del estudio hacen necesarios nuevos estudios que exploren las interacciones, los mecanismos potenciales y los factores que protegen a los portadores de APOE4 contra el envejecimiento cognitivo aberrante y prolongan sus vidas. Los estudios futuros también deberían investigar distintos tipos de medidas preventivas para reducir este riesgo en poblaciones vulnerables.