Las primeras secuencias completas de múltiples cromosomas Y humanos arrojan luz sobre su evolución y biología

La contribución del cromosoma Y humano a la salud y la enfermedad sigue siendo en gran medida desconocida. Un nuevo artículo que presenta, por primera vez, las secuencias completas de múltiples cromosomas Y humanos de linajes de todo el mundo supone un paso adelante esencial para comprender las funciones del cromosoma Y en la evolución y la biología humanas.

Aunque el campo de la genómica humana avanza a un ritmo vertiginoso, el cromosoma Y, uno de los cromosomas sexuales, ha permanecido ignorado durante mucho tiempo. Se ha postulado que los cromosomas sexuales humanos se originaron una vez a partir de un par de cromosomas estructuralmente similares, pero posteriormente uno de los cromosomas sexuales, el cromosoma Y ancestral, sufrió una degradación significativa, perdiendo el 97% de su antiguo complemento de genes a lo largo de muchos millones de años. Esta peculiar trayectoria evolutiva ha dado lugar a especulaciones sobre la posibilidad de que los cromosomas Y humanos acaben desapareciendo por completo, aunque sea dentro de millones de años, y ya observamos que algunos machos biológicos los pierden en las células en división a medida que envejecen, con consecuencias poco claras para la salud.

En la práctica, el cromosoma Y contiene una gran proporción de secuencias repetitivas y heterocromáticas (muy condensadas, pobres en genes y no transcritas a ARN mensajero), lo que dificulta excepcionalmente su secuenciación completa. Utilizando métodos de secuenciación que pueden abarcar secuencias largas y continuas, el consorcio Telomere-to-Telomere (T2T) ha publicado ahora el primer ensamblaje completo del cromosoma Y de un solo individuo de ascendencia europea en "The complete sequence of a human Y chromosome" (Rhie et al. Nature). Al mismo tiempo, un equipo dirigido por el profesor del Laboratorio Jackson (JAX) y titular de la cátedra Robert Alvine Family Endowed, Charles Lee, Ph.D., FACMG, ha ensamblado cromosomas Y de 43 varones no emparentados, de los cuales casi la mitad proceden de linajes africanos en "Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation" (Hallast et al., Nature). En conjunto, estos dos artículos ofrecen una visión intrigante de los cromosomas Y humanos, revelan la naturaleza altamente variable de los cromosomas Y entre individuos y proporcionan una base importante para futuros estudios sobre cómo pueden estar contribuyendo a ciertos trastornos y enfermedades.

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La

necesidad de lecturas largas

Las tecnologías estándar de secuenciación genómica de lectura corta requieren dividir el ADN genómico en fragmentos cortos (de unas 250 bases). A continuación, estos fragmentos se reensamblan en el genoma completo de más de 3.000 millones de pares de bases a través de 46 cromosomas en humanos. El método es muy preciso y funciona bien en la mayor parte del genoma, pero no en su totalidad. Casi todas las secuencias "completas" del genoma humano, incluida la actual secuencia genómica de referencia (conocida como GRCh38), sólo están completas en torno al 90%, porque es difícil ensamblar con precisión las secciones altamente repetitivas y otras complejas. La GRCh38 se queda especialmente corta en el caso del cromosoma Y, ya que apenas ensambla la mitad de ese cromosoma.

Como resultado, mientras que el otro cromosoma sexual, el X, mucho más grande y rico en genes, ha sido ampliamente estudiado, el cromosoma Y ha sido a menudo pasado por alto fuera de los estudios de fertilidad masculina. En un importante paso adelante en el campo de la genómica, científicos de JAX, entre ellos la primera autora y Científica Investigadora Asociada de JAX, Pille Hallast, Ph.D., con colaboradores de la Universidad de Clemson, la Universidad Heinrich Heine (Alemania) y más, han revelado por primera vez una imagen completa de las características clave del cromosoma Y y las diferencias entre individuos. Destaca la sorprendente variación de tamaño y estructura entre los 43 cromosomas Y secuenciados, que abarcan 180.000 años de evolución humana y oscilan entre 45,2 y 84,9 millones de pares de bases de longitud.

La inclusión de 43 individuos diferentes que representaban linajes Y diversos permitió a los investigadores redefinir los límites entre regiones cromosómicas e identificar variaciones a gran escala con una resolución y claridad sin precedentes. El estudio también reveló un grado inesperado de variación estructural a través de los cromosomas Y. Por ejemplo, la mitad de la eucromatina (región rica en genes) de los cromosomas secuenciados presenta grandes inversiones recurrentes, es decir, segmentos que contienen las mismas secuencias de nucleótidos pero orientados en sentido contrario, en una proporción mucho mayor que en cualquier otra parte del genoma. El estudio identificó además regiones del cromosoma Y con escasa variación de nucleótidos individuales, pero con una elevada variación en el número de copias de determinadas familias de genes. Sin embargo, otras familias de genes tienden a mantener su número de copias, en consonancia con su papel en la fertilidad y el desarrollo normal.

Una investigación increíblemente importante para la salud en

general

Disponer de secuencias del cromosoma Y completamente resueltas de múltiples individuos es esencial para que podamos empezar a entender cómo esta variación puede afectar a la función. El grado de variación estructural entre individuos fue una gran sorpresa para mí, a pesar de que las secuencias de nucleótidos dentro de los genes del cromosoma Y están comparativamente conservadas. Es casi seguro que el número variable de copias de genes en determinadas familias de genes y las tasas extremadamente altas de inversión desempeñen importantes funciones biológicas y evolutivas."

Dra. Pille Hallast, investigadora asociada de JAX

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La contribución del cromosoma Y a la salud masculina es poco conocida. Recientemente se han descubierto algunos indicios inesperados de su importancia para la salud humana en dos nuevos estudios de investigación que implican colectivamente al cromosoma Y en las características agresivas de los cánceres colorrectal y de vejiga en los hombres. De hecho, uno de los estudios demostró que los tumores que habían perdido los cromosomas Y pueden evadir más eficazmente la inmunidad de las células T, están infiltrados con un mayor número de células T CD8+ disfuncionales y responden mejor a los tratamientos anti-PD1 en comparación con tumores similares que conservan el cromosoma Y.

"Están surgiendo investigaciones que demuestran que la función adecuada del gen del cromosoma Y es increíblemente importante para la salud general de los hombres", afirma Lee, autor principal del trabajo. "Nuestro estudio permite incluir el cromosoma Y completo en todos los estudios futuros cuando se secuencien genomas masculinos para comprender la salud y la enfermedad."

Otros investigadores de JAX que han contribuido a este estudio son Feyza Yilmaz, Peter A. Audano, Kwondo Kim, Fotios Tsetsos, Jee Young Kwon, Qihui Zhu y Christine R. Beck.

El trabajo fue financiado en parte por una subvención U24 del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (#HG007497).