Un nuevo método aclara las intrincadas interacciones del complejo sinaptonemal en nematodos

3 enero 2024 Universidad de Utah

Tenemos dos copias de cada cromosoma en cada célula de nuestro cuerpo, excepto en las células reproductoras. Los espermatozoides y los óvulos contienen una sola copia de cada cromosoma con una mezcla única de genes de nuestros padres, un truco evolutivo para dotar a nuestra descendencia de variabilidad genética. El espermatozoide y el óvulo se forman durante la meiosis, el proceso por el que las células con dos copias cromosómicas reducen su número de cromosomas a uno. Para que la meiosis funcione, los dos cromosomas deben alinearse perfectamente e intercambiar la cantidad correcta de información genética. Cualquier desviación pone en riesgo la fertilidad.

El complejo sinaptonemal (SC) es una estructura proteica similar a una cremallera que alinea y ancla los dos cromosomas parentales entre sí, de extremo a extremo, para facilitar el intercambio genético. La falta de regulación de este intercambio es una de las principales causas de infertilidad relacionada con la edad en los seres humanos y podría comprometer la fertilidad en todo el árbol de la vida. Los seres humanos, los hongos, las plantas, los gusanos y todo lo que se reproduce sexualmente utiliza el SC para fabricar células reproductoras, conocidas como gametos. A pesar de su importancia, no sabemos cómo las proteínas del SC regulan las interacciones cromosómicas porque este proceso de múltiples pasos se produce en órganos internos y ha sido imposible recrearlo en un laboratorio.

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En un nuevo estudio, biólogos de la Universidad de Utah desarrollaron un método para iluminar las intrincadas interacciones del SC en el nematodo C. elegans. Los autores identificaron un trío de segmentos proteicos que guían las interacciones cromosómicas y señalaron el lugar donde interactúan entre sí. Su novedoso método utiliza una técnica conocida como cribado de supresores genéticos, que puede servir de modelo para la investigación de grandes conjuntos celulares que se resisten al análisis estructural tradicional.

Se trata de una forma de bloquear sistemas en las células que son demasiado "sueltos" para utilizar métodos basados en la cristalización. Muchas de las interacciones de las células están muy poco unidas entre sí. El problema es que no se pueden observar al microscopio electrónico porque nada es lo bastante estable; todo está en constante movimiento. Nuestro enfoque permite estudiar incluso las interacciones que son relativamente débiles o transitorias".

Ofer Rog, profesor asociado de biología en la U y autor principal del estudio

El estudio se publicó el 6 de diciembre de 2023 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

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Profundicemos en la meiosis. Los cromosomas son estructuras en forma de hilo hechas de ADN que transportan la información genética cuando las células se dividen y de generación en generación. Las células normales tienen un número determinado de cromosomas; los humanos tienen 46 y los C. elegans tienen 12. Los cromosomas vienen en pares llamados cromosomas homólogos que llevan los genes que heredamos de cada uno de nuestros padres: uno de nuestra madre y otro de nuestro padre. Cuando comienza la meiosis, los cromosomas homólogos se disponen en estructuras alargadas organizadas a lo largo de una columna vertebral llamada eje. Los ejes de los pares homólogos se alinean longitudinalmente entre sí y, al mismo tiempo, se forma el complejo sinaptonemal (SC) entre los ejes paralelos. Los pares homólogos tienen genes coincidentes dispuestos en el mismo orden, con pequeñas variaciones dentro de los genes; éstas son las variaciones que hacen que cada individuo sea único.

"Los ejes de los cromosomas son como los dos lados de la camisa. El complejo sinaptonemal es algo así como los dientes de las cremalleras que se traban entre sí y pueden tirar y alinear correctamente los dos lados de la camisa."

Los científicos ya sabían que el SC de C. elegans se formaba entre homólogos, pero los biólogos de la U son los primeros en señalar la posición exacta en la que el SC interactúa consigo mismo para facilitar los intercambios genéticos.

"Cuando se intercambia información entre los cromosomas, hay que asegurarse de que al final sigan existiendo dos cromosomas completos", explica Rog. "La forma en que la célula lo hace es que los dos cromosomas estén perfectamente alineados. Así, cuando se intercambian segmentos entre ellos, no se pierde información en el proceso".

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Los investigadores criaron 50.000 nematodos que presentaban defectos sensibles a la temperatura en el SC. A altas temperaturas, los gusanos eran incapaces de formar la cremallera de proteína SC necesaria para unir los cromosomas. Sin la cremallera, los intercambios de genes durante la meiosis no se producían en absoluto o no se producían en el número correcto. Lisa Kursel, investigadora postdoctoral y autora principal del estudio, dirigió los experimentos.

"Cultivamos los gusanos a la temperatura permisiva, más fría, luego los expusimos a una sustancia química que causaba millones de mutaciones a lo largo de sus cromosomas y observamos si alguno de los gusanos mutados podía reproducirse a la temperatura más cálida", dijo Kursel. Las mutaciones inducidas químicamente que corregían la infertilidad del nematodo se conocen como mutaciones supresoras. "Entonces sabríamos si las mutaciones supresoras restablecían su fertilidad".

Para identificar a los animales con mutaciones que los hacían fértiles de nuevo, los investigadores colocaron los nematodos en placas de agar llenas de deliciosas bacterias. Las placas de agar que contenían nematodos fértiles pronto se vaciaron, ya que su progenie se comió el alimento. Las placas de agar con gusanos estériles murieron antes de que pudieran limpiar el plato, lo que permitió que florecieran las bacterias.

Una vez que tuvieron nematodos fértiles, pudieron comprobar si la mutación "fijaba" la cremallera de la proteína. Examinaron cada par de bases del ADN (100 millones de pares de bases) e identificaron las mutaciones que restablecían la capacidad de reproducción de los gusanos. Descubrieron que todas las mutaciones útiles se producían en segmentos cortos de tres proteínas: SYP-1, SYP-3 y SYP-4. Además, las mutaciones tenían características distintas. Además, las mutaciones llevaban distintas firmas de interacción. Por ejemplo, mientras que las mutaciones originales cambiaban la carga eléctrica de positiva a negativa, las mutaciones útiles invertían la carga.

"Esto fue un fuerte indicio de que SYP-1, SYP-3 y SYP-4 interactúan entre sí como imanes, con regiones positivas y negativas atraídas entre sí", dijo Rog. Estas interacciones "pegajosas" también podrían ayudar a unir los cromosomas.

Jesús Aguayo Martínez, estudiante de último curso de biología y coautor del estudio, observó el comportamiento de la mutación supresora en nematodos sin la mutación original que alteraba el SC.

"Pensábamos que como la mutación original producía por sí sola un defecto de fertilidad, entonces los nematodos con la mutación supresora sola también tendrían un defecto de fertilidad. No fue así", dijo Aguayo Martínez. "Sorprendentemente, los gusanos normales y los gusanos con sólo las mutaciones supresoras produjeron un número similar de progenie".

Próximos pasos

Descubrir el papel del SC en la meiosis puede ayudar a comprender mejor la fertilidad en los seres humanos. El SC desempeña una función similar en todos los eucariotas, desde los nematodos a los hongos, pasando por las plantas y los seres humanos. Investigaciones anteriores del laboratorio Rog de la U demostraron que la estructura en sí tiene el mismo aspecto y actúa de forma similar para introducir los cromosomas parentales y facilitar los intercambios. Sin embargo, las secuencias reales de los componentes proteínicos son diferentes entre organismos. Este patrón es inusual: La mayoría de las estructuras celulares que desempeñan funciones básicas esenciales, como la división celular, la duplicación del genoma o el metabolismo, están muy conservadas y, de hecho, podrían intercambiarse entre distintos organismos.

"Una pregunta en la que pensamos mucho es ¿qué tiene de especial el SC? ¿Por qué puede hacer lo mismo y tener el mismo aspecto, pero constar de bloques de construcción diferentes?", preguntó Rog.

Kursel, Aguayo Martínez, Rog y otros miembros del laboratorio están realizando más análisis sobre la evolución del SC a través de las especies, y de otras estructuras celulares que desafían la sabiduría común de la evolución.

Este trabajo ha sido financiado por la beca R35GM128804 del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales. Kursel recibió el apoyo de la Beca de Formación en Biología del Desarrollo del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de EE.UU., y Aguayo Martínez recibió el apoyo de una beca de investigación en biología de la Universidad de Utah.