Las uniones estrechas entre células pueden desempeñar un papel crítico en la gastrulación de embriones humanos

A medida que crece un embrión humano, un conjunto de moléculas dirige a las células a medida que se multiplican y adoptan identidades y posiciones espaciales específicas dentro del embrión. En un paso crucial conocido como gastrulación, estas moléculas de señalización guían una única capa de células madre embrionarias para formar tres capas de tipos celulares distintos que más tarde se convertirán en diferentes partes del cuerpo.

Ahora, investigadores del Centro de Investigación de Células iPS de los Institutos Gladstone han demostrado que las uniones estrechas entre células pueden desempeñar un papel fundamental en la gastrulación de embriones humanos.

"Este estudio tiene implicaciones apasionantes para la forma en que diseñamos modelos de gastrulación y otras técnicas de laboratorio para diferenciar células madre en tipos celulares especializados", afirma el doctor Shinya Yamanaka, investigador principal en Gladstone y autor principal del estudio publicado en la revista Developmental Cell. "Cuanto mejor comprendamos los mecanismos de señalización en embriones, más fácilmente podremos recapitular estos procesos de forma sólida y reproducible".

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El equipo ya está aplicando sus resultados para desarrollar técnicas novedosas de transformación de células madre en una placa en óvulos humanos, una estrategia que algún día podría utilizarse para la fecundación in vitro.

Descubrimiento en el borde

La gastrulación sienta las bases del desarrollo de todo el cuerpo humano. Los investigadores han hallado la forma de recrear una versión simplificada de este proceso fundamental en una placa empezando con una capa de células madre pluripotentes inducidas o células iPS, es decir, células adultas reprogramadas para imitar a las células madre embrionarias, lo que significa que pueden diferenciarse para convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo.

A continuación, los científicos añaden una proteína llamada BMP4, una molécula de señalización clave en la gastrulación, que hace que las células de la placa empiecen a formar las tres capas de células que se encuentran en el embrión. Sin embargo, como todas las células parecen recibir la misma señal de BMP4, no está claro por qué algunas se transforman en un tipo de célula y otras en otros distintos.

Esto ha sido una especie de rompecabezas en el campo. Todas estas células están interpretando la misma señal de BMP4 de manera diferente, o en realidad no están recibiendo la misma señal".

Ivana Vasic, PhD, autora principal del estudio y antigua investigadora postdoctoral en los Institutos Gladstone.

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Mientras creaba un modelo de gastrulación en el laboratorio, Vasic observó que las células iPS agrupadas en la placa contienen proteínas que son los componentes básicos de las uniones estrechas, que son barreras entre las células. Pero también observó que las uniones estrechas no siempre se ensamblan.

Yamanaka, Vasic y su equipo descubrieron que cultivar las células en un espacio menos confinado permitía que las uniones estrechas se ensamblaran de forma consistente. Cuando añadieron BMP4 a las células no confinadas, obtuvieron su momento "ajá": sólo las células situadas en el borde de la agrupación recibieron suficiente BMP4 para activar las vías moleculares que las impulsarían a convertirse en diferentes tipos de células de la capa.

"Las uniones estrechas entre células adyacentes parecen hacerlas impermeables a las señales de la BMP4", dice Vasic. "Pero las células del borde no tienen un compañero con el que formar uniones estrechas en su lado exterior, lo que significa que están recibiendo las señales más fuertes de la BMP4".

Para confirmar la importancia de las uniones estrechas en la gastrulación, los investigadores utilizaron la tecnología de edición del genoma CRISPR para suprimir la producción de TJP1, una proteína crucial para la formación de uniones estrechas en las células iPS. Cuando aplicaron BMP4 a las células que carecían de la proteína TJP1, se activaron todas las células, no sólo las del borde.

"Demostramos que la eliminación de las uniones estrechas hizo que todas las células respondieran a la BMP4", dice Yamanaka, que también es profesor de anatomía en la UC San Francisco, así como director emérito y profesor en el Centro de Investigación y Aplicación de Células iPS (CiRA), de la Universidad de Kyoto, en Japón. "Esto sugiere que las uniones estrechas bloquean las células para que no respondan a las señales en los modelos de gastrulación, y más fundamentalmente, que la estructura de las células es muy importante para la forma en que reciben las señales de diferenciación."

"En términos generales, este estudio demuestra cómo las perturbaciones de las propiedades innatas de las células iPS pueden modular su sensibilidad a las señales extracelulares y alterar su trayectoria de destino celular", dice Todd McDevitt, PhD, ex investigador principal en Gladstone y autor principal del estudio. "Este principio podría ser un cambio de juego para desbloquear el potencial de las células iPS para producir poblaciones más homogéneas de células diferenciadas para aplicaciones terapéuticas."

Creación de óvulos en un plato

A continuación, el equipo examinó más de cerca la identidad de las células que habían sido activadas por la BMP4 tras perturbar la formación de uniones estrechas.

"Nos topamos con un hallazgo muy emocionante: resulta que podíamos crear un tipo especial de célula llamada célula germinal primordial", explica Vasic. "Son células madre producidas en laboratorio que se parecen a los precursores humanos de los espermatozoides y los óvulos".

Los investigadores llevan tiempo buscando un método fiable para generar células germinales primordiales, pero han tenido dificultades para producirlas a partir de células iPS. Vasic y sus colegas habían descubierto que la supresión de TJP1 podía constituir la base de un método novedoso para producir eficientemente estas células únicas.

Ahora, Vasic ha fundado una nueva empresa, Vitra Labs, para aplicar este método en una posible nueva estrategia de tratamiento de la infertilidad femenina.

"Esencialmente, intentamos recapitular el proceso biológico de producción de óvulos, de modo que podamos generar óvulos que la gente pueda utilizar para la fecundación in vitro", afirma Vasic. "Es una especie de guinda de nuestro estudio".