Uso de células madre pluripotentes inducidas para recrear la glándula suprarrenal en una placa de Petri

Situada encima de los riñones, la glándula suprarrenal desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de un cuerpo sano. Respondiendo a las señales del cerebro, la glándula segrega hormonas que apoyan funciones críticas como la presión arterial, el metabolismo y la fertilidad.

Las personas con trastornos de la glándula suprarrenal, como la insuficiencia suprarrenal primaria, en la que la glándula no libera suficientes hormonas, pueden sufrir fatiga, una presión arterial peligrosamente baja, coma e incluso la muerte si no se tratan. No existe cura para la insuficiencia suprarrenal primaria, y la terapia de sustitución hormonal de por vida que se utiliza para tratarla conlleva importantes efectos secundarios.

Una alternativa preferible sería un enfoque de medicina regenerativa, que volviera a hacer crecer una glándula suprarrenal funcional capaz de sintetizar hormonas y liberarlas adecuadamente en sintonía con la retroalimentación del cerebro. En un nuevo estudio publicado en la revista Developmental Cell, investigadores de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania han conseguido que las células madre se dividan, maduren y asuman algunas de las funciones de una glándula suprarrenal fetal humana, acercando así ese objetivo.

Embrión artificial cultivado en una placa a partir de dos tipos de células madre

Una técnica con células madre podría revertir un importante tipo de infertilidad

Se trata de una prueba de principio de que podemos crear un sistema cultivado en una placa que funciona de forma casi idéntica a una glándula suprarrenal humana en las primeras fases de desarrollo. Una plataforma como ésta podría utilizarse para comprender mejor la genética de la insuficiencia suprarrenal e incluso para el cribado de fármacos con el fin de identificar mejores terapias para las personas con estos trastornos."

Kotaro Sasaki, autor principal y profesor asistente de Penn Vet

Sasaki afirma que el objetivo de su equipo era utilizar células madre pluripotentes inducibles (iPSC) humanas, que pueden dar lugar a un sinfín de tipos celulares diferentes, para imitar las etapas del desarrollo suprarrenal humano normal. Durante este proceso, las células se dirigirían a adoptar las características de la glándula suprarrenal.

Para empezar, los investigadores utilizaron lo que se conoce como un sistema de "cultivo de organoides", en el que las células crecen primero como un agregado flotante durante tres semanas, y luego en una membrana expuesta al aire por un lado, lo que promueve una mejor supervivencia y les permite proliferar en tres dimensiones. Utilizando un medio de crecimiento cuidadosamente seleccionado, impulsaron a las iPSC a obtener un tipo de tejido intermedio en el proceso de desarrollo suprarrenal, el mesodermo intermedio posterior (PIM).

Tras comprobar que habían cultivado células similares a las PIM, los investigadores se embarcaron en dirigir esas células para que pasaran a la siguiente fase, la de células progenitoras adrenocorticales, durante la cual las células activan marcadores que indican que se han "comprometido" a convertirse en células de la glándula suprarrenal.

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Los ensayos moleculares para comprobar la presencia de marcadores suprarrenales, así como los análisis de microscopía electrónica de transmisión, indicaron a Sasaki y sus colegas que estaban en el buen camino para recrear un tejido que se asemejara a la glándula suprarrenal primitiva.

"El proceso que desarrollamos fue muy eficiente, y alrededor del 50% de las células de los organoides adquirieron el destino de células adrenocorticales", dice Michinori Mayama, postdoctorado en el laboratorio de Sasaki y autor principal del estudio. "Las células ovoides con citoplasma rosa voluminoso y núcleos relativamente pequeños que vimos en nuestros cultivos son muy característicos de las células suprarrenales humanas en esa etapa".

Sasaki, Mayama y el resto del equipo de investigación realizaron una serie de pruebas para evaluar hasta qué punto la funcionalidad de las células que habían cultivado reflejaba la de una glándula suprarrenal humana. Descubrieron que las células cultivadas en el laboratorio producían hormonas esteroides, como la DHEA, al igual que su equivalente en la "vida real": "In vitro, podemos producir muchos de los mismos esteroides que se producen in vivo", afirma Mayama.

También demostraron que las células que cultivaron podían responder a lo que se conoce como el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, un bucle de retroalimentación que gobierna la comunicación del cerebro a la glándula suprarrenal y viceversa. "Utilizamos fármacos que normalmente suprimen la producción de DHEA suprarrenal y demostramos que nuestras células suprarrenales derivadas de iPSC responden de forma similar a estos fármacos, con una marcada reducción de la producción hormonal", dice Sasaki. "Esto significa que se puede utilizar este sistema para el cribado de fármacos dirigidos a la producción de hormonas suprarrenales, lo que podría beneficiar a los pacientes con una producción excesiva de hormonas suprarrenales o con un cáncer de próstata que aprovecha las hormonas suprarrenales para su crecimiento."

A medida que los investigadores perfeccionen su sistema, dicen que esperan poder generar más gradaciones del tipo de tejido que se da en una glándula suprarrenal adulta madura.

Esta plataforma abre la posibilidad de aprender mucho más sobre la todavía misteriosa glándula suprarrenal. En particular, Sasaki señala que podría aprovecharse para investigar la base genética de las insuficiencias suprarrenales y otras enfermedades, como los carcinomas suprarrenales. En última instancia, el método utilizado para crear esta glándula en un plato podría servir algún día para reconstituir un circuito de retroalimentación cerebro-glándula suprarrenal que funcione en personas con trastornos de la glándula suprarrenal.

"Se trata de un estudio pionero", afirma Sasaki. "El campo de la terapia celular es muy prometedor para tratar no sólo las insuficiencias suprarrenales, sino otras enfermedades de origen hormonal: hipertensión, síndrome de Cushing, síndrome de ovario poliquístico, etc.".