Un estudio identifica el papel de un gen hasta ahora desconocido en la fertilidad

Un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, en San Luis, identifica el papel, hasta ahora desconocido, de un gen específico en la fertilidad. Cuando el gen falta en moscas de la fruta, gusanos redondos, peces cebra y ratones, los animales son infértiles o pierden su fertilidad de forma inusualmente temprana, pero parecen sanos por lo demás. Al analizar los datos genéticos de las personas, los investigadores descubrieron una relación entre las mutaciones de este gen y la menopausia precoz.

El estudio aparece el 28 de agosto en la revista Science Advances.

El gen humano -; llamado proteína de la membrana de la envoltura nuclear 1(NEMP1) -; no está muy estudiado. En los animales, las mutaciones en el gen equivalente se habían relacionado con el desarrollo defectuoso del ojo en las ranas.

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Los investigadores que hicieron el nuevo descubrimiento no intentaban estudiar la fertilidad en absoluto. Más bien, utilizaban técnicas genéticas para encontrar genes relacionados con el desarrollo de los ojos en los embriones tempranos de las moscas de la fruta.

Bloqueamos la expresión de algunos genes en las moscas de la fruta, pero descubrimos que sus ojos estaban bien. "Entonces, empezamos a intentar averiguar qué otros problemas podían tener estos animales. Parecían sanos, pero para nuestra sorpresa, resultó que eran completamente estériles. Descubrimos que tenían órganos reproductores sustancialmente defectuosos".

Helen McNeill, PhD, autora principal, profesora de Larry J. Shapiro y Carol-Ann Uetake-Shapiro e investigadora del BJC en la Facultad de Medicina

Aunque variaba un poco según la especie, tanto los machos como las hembras tenían problemas de fertilidad cuando les faltaba este gen. Y en las hembras, los investigadores descubrieron que la envoltura que contiene el núcleo del óvulo -el compartimento vital que alberga la mitad de los cromosomas de un organismo- parecía un globo flexible.

"Este gen se expresa en todo el cuerpo, pero no vimos esta estructura de globo flexible en los núcleos de ninguna otra célula", dijo McNeill, también profesor de biología del desarrollo. "Eso fue un indicio de que habíamos dado con un gen que tiene una función específica en la fertilidad. Vimos el impacto primero en las moscas, pero sabíamos que las proteínas son compartidas por todas las especies". Con un grupo de colaboradores maravillosos, también eliminamos este gen en gusanos, peces cebra y ratones. Es muy emocionante ver que esta proteína, que está presente en muchas células de todo el cuerpo, tiene un papel tan específico en la fertilidad. No es un gran salto sospechar que también tiene un papel en las personas".

Para estudiar esta envoltura nuclear en forma de globo, los investigadores utilizaron una técnica denominada microscopía de fuerza atómica para introducir una aguja en las células, penetrando primero la membrana externa y luego la del núcleo. La cantidad de fuerza necesaria para penetrar las membranas da a los científicos una medida de su rigidez. Mientras que la membrana externa tenía una rigidez normal, la membrana del núcleo era mucho más blanda.

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"Es interesante preguntarse si la rigidez de la envoltura nuclear del óvulo es también importante para la fertilidad en las personas", dijo McNeill. "Sabemos que hay variantes en este gen asociadas a la menopausia temprana. Y cuando estudiamos este defecto en ratones, observamos que sus ovarios han perdido la reserva de óvulos con la que nacen, lo que determina la fertilidad a lo largo de la vida. Así que este hallazgo ofrece una posible explicación de por qué las mujeres con mutaciones en este gen podrían tener una menopausia temprana. Cuando pierdes tu reserva de óvulos, entras en la menopausia".

McNeill y sus colegas sospechan que la envoltura nuclear tiene que encontrar un equilibrio entre ser lo suficientemente flexible como para permitir que los cromosomas se alineen como es debido con fines reproductivos, pero lo suficientemente rígida como para protegerlos del entorno estresante del ovario. Con la edad, los ovarios desarrollan hebras de colágeno con potencial para crear una tensión mecánica que no está presente en los ovarios embrionarios.

"Si tiene un núcleo más blando, tal vez no pueda soportar ese entorno", dijo McNeill. "Esta podría ser la señal que desencadena la muerte de los óvulos. Todavía no lo sabemos, pero estamos planeando estudios para abordar esta cuestión".

A lo largo de estos estudios, McNeill dijo que sólo encontraron otro problema con los ratones a los que les faltaba este gen específico: Eran anémicos, es decir, carecían de glóbulos rojos.

"Los glóbulos rojos adultos normales carecen de núcleo", explica McNeill. "Hay una etapa en la que la envoltura nuclear tiene que condensarse y ser expulsada del glóbulo rojo joven mientras se desarrolla en la médula ósea. Los glóbulos rojos de estos ratones no lo hacen correctamente y mueren en esta fase. Con una envoltura nuclear floja, creemos que los glóbulos rojos jóvenes no están sobreviviendo en otra situación de estrés mecánico."

Los investigadores quieren investigar si las mujeres con problemas de fertilidad tienen mutaciones en el NEMP1. Para ayudar a establecer si dicha relación es causal, han desarrollado células madre embrionarias humanas a las que, mediante la tecnología de edición genética CRISPR, se les han aplicado mutaciones específicas en NEMP1 que figuran en las bases de datos genéticos como asociadas a la infertilidad.

"Podemos dirigir estas células madre para que se conviertan en óvulos y ver qué efecto tienen estas mutaciones en la envoltura nuclear", dijo McNeill. "Es posible que haya mujeres perfectamente sanas por ahí que carezcan de la proteína NEMP. Si resulta que esto causa infertilidad, al menos este conocimiento podría ofrecer una explicación. Si resulta que las mujeres que carecen de NEMP son infértiles, habrá que investigar más antes de que podamos empezar a preguntarnos si hay formas de arreglar estas mutaciones; restaurar la NEMP, por ejemplo, o encontrar alguna otra forma de apoyar la rigidez de la envoltura nuclear."