El papel de la miostatina en la fertilidad femenina
A medida que los científicos van comprendiendo mejor los misterios de la fisiología humana, se ha demostrado repetidamente que la proteína llamada miostatina (MSTN) desempeña un papel central en la reproducción humana. Un nuevo estudio de Biología de la Reproducción y Endocrinología analiza algunas de las funciones clave de la MSTN en la salud y la enfermedad reproductiva femenina.
Estudio: La miostatina: un papel multifuncional en la reproducción y la fertilidad de la mujer humana - Una breve revisión. Crédito de la imagen: StudioMolekuul / Shutterstock.com
El endometrio y su papel en la fertilidad
¿En qué consiste el estudio integral de fertilidad femenina?
Introducción
La MSTN, también conocida como factor de diferenciación del crecimiento 8 (GDF8), está codificada en el cromosoma 2. Esta proteína reduce el crecimiento del músculo esquelético, evitando así el crecimiento excesivo de este tejido en varias especies de mamíferos y peces.
La MSTN forma parte de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), que también incluye los factores de diferenciación del crecimiento (GDF), las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), los TGF-β, las activinas, las inhibinas y la hormona antimülleriana (AMH). La familia de proteínas TGF-β regula la proliferación y diferenciación celular, la curación de heridas, la función inmunitaria y las patologías del esqueleto, además del cáncer y la fibrosis.
La AMH, la BMP15 y la GDF9 se encuentran en altos niveles en el sistema reproductor femenino. Recientemente, se ha descubierto que la MSTN también tiene un papel importante en este sistema.
La miostatina en el desarrollo temprano
La MSTN se expresa en el músculo esquelético del embrión en desarrollo. Su nivel es más alto en este momento; sin embargo, también se encuentra en la madurez.
Otras localizaciones de la MSTN son el tejido adiposo y el corazón. La ausencia de MSTN provoca una hiperplasia de las células musculares.
La MSTN actúa a través del receptor de activina tipo II o IIb en la superficie celular, donde regula a la baja la proliferación y diferenciación de las células madre musculares a través de varias vías. El resultado es una reducción de la proteína de la fibra muscular en la vida adulta y, como resultado, una reducción de la masa muscular.
Otras actividades de la MSTN son la homeostasis energética cardíaca y la prevención del sobrecrecimiento ventricular en respuesta a la isquemia y la insuficiencia cardíaca. En la diabetes de tipo 2, la MSTN también está regulada al alza, al igual que en las personas obesas con altos niveles de insulina. Con el ejercicio, la sensibilidad a la insulina aumenta, lo que indica un papel de la MSTN en la regulación de la captación y utilización de la glucosa por las células musculares.
Los niveles de MSTN son elevados en pacientes con cáncer, insuficiencia cardíaca o renal y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), durante los cuales esta proteína probablemente regula la atrofia de las células musculares bajo estrés. Los ancianos y las personas confinadas en la cama durante largos periodos de tiempo también tienen niveles más altos de MSTN.
Resumen de las funciones de la MSTN
La miostatina en la reproducción femenina
La MSTN regula la función ovárica. Además, esta proteína puede regular el crecimiento de las gónadas, y su ausencia parece estar asociada a una menor fertilidad en los animales. La enzima limitante de la vía de síntesis de los esteroides, la regulación aguda de la esteroidogénesis (StAR), también está regulada a la baja por la MSTN.
La MSTN está presente en las células de la granulosa ovárica que convierten la testosterona en estradiol mediante la actividad de la enzima aromatasa, así como en el líquido folicular, donde reduce las concentraciones de progesterona. Mientras que la testosterona es sintetizada por las células de la teca del ovario, el estradiol es esencial en la fisiología reproductiva femenina.
La MSTN aumenta la síntesis de estradiol a través del aumento de la expresión de la aromatasa del citocromo P450. Esta proteína aumenta los niveles de receptores de la hormona estimulante del folículo (FSH), promoviendo así los efectos de esta hormona.
Así, el efecto de la MSTN es probablemente un aspecto esencial de las respuestas de las gonadotropinas y de la producción de hormonas sexuales.
La MSTN también actúa a través de la regulación del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), que desencadena vías de señalización que regulan el reclutamiento de las células de la teca ovárica, regulan el crecimiento folicular y ayudan a garantizar un buen suministro vascular al cuerpo lúteo. Ambos factores inhiben la proliferación de las células de la granulosa.
Un aumento del CTGF también conduce a mayores niveles de lisil oxidasa (LOX), una enzima que es vital para la formación de la matriz extracelular (ECM). Por lo tanto, el CTGF es indispensable para la función coordinada de varios tipos de células a través de las hormonas, así como de factores autocrinos y paracrinos dentro del folículo ovárico, lo que da lugar a un ovocito maduro.
La MSTN también es esencial para regular el crecimiento de las células del cúmulo, que forman el complejo que contiene el folículo en maduración. Esto está regulado por la interacción hormonal entre el ovocito y sus células foliculares.
La MSTN inhibe la pentraxina 3 (PTX3), que desempeña un papel central en la fertilidad femenina. La PTX3 regula el proceso crucial de la formación de la MEC, asegurando así la expansión adecuada del complejo cúmulo-ovocito, la ovulación y la fertilización. El MSTN también puede ser un factor regulador producido por el ovario para regular los procesos intraováricos.
La MSTN y la patología ovárica
La MSTN, al aumentar los niveles de aromatasa y estradiol dentro de las células de la granulosa, puede estar implicada en el efecto adverso común y a veces grave del tratamiento de fertilidad conocido como síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).
En el SHEO, la estimulación del desarrollo folicular ovárico conduce a un agrandamiento de los ovarios. Esto da lugar a la extravasación de líquido que contiene abundantes proteínas de la sangre al espacio extracelular debido a la hiperpermeabilidad de la pared vascular. Este aumento de la permeabilidad vascular se produce como consecuencia de la elevada concentración de gonadotropina coriónica humana (hCG), que activa la pared de los vasos sanguíneos.
Dado que los niveles de estradiol previos a la hCG son más altos en las mujeres que desarrollan el síndrome de hiperestimulación ovárica, el papel de la MSTN es evidente y puede ayudar al desarrollo de nuevas terapias para esta afección en el futuro. Del mismo modo, estos hallazgos también pueden ayudar en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico (SOP), que afecta a una de cada diez mujeres en edad reproductiva y es responsable de hasta el 75% de la infertilidad en las mujeres debido a la anovulación.
En el SOP, se desarrollan múltiples folículos con niveles elevados de andrógenos y alteración de la ovulación. La MSTN también está elevada en las células de la granulosa y en los grandes folículos antrales de los ovarios del SOP, lo que indica que la MSTN ha escapado a la regulación.
La MSTN en el fluido folicular es elevada en el SOP y posteriormente reduce la expresión de la StAR y suprime la expresión de la progesterona. Sólo las pacientes obesas del SOP han mostrado niveles elevados de MSTN, lo que puede estar asociado al efecto inhibidor de la MSTN sobre el metabolismo de la glucosa en las células de la granulosa-luteína.
MSTN y reproducción asistida
Los niveles de MSTN predicen las tasas de embarazo en pacientes que se han sometido a fecundación in vitro/inyección intracitoplasmática de espermatozoides-transferencia de embriones (FIV/ICSI-ET). La implantación del embrión también podría predecirse por la expresión de la MSTN, ya que esta molécula puede inhibir el crecimiento tanto de las células del músculo liso uterino como del epitelio endometrial, regulando así este importante proceso.
Estos resultados demuestran que la MSTN desempeña un papel crítico para asegurar un embarazo exitoso, enfatizando la posible implicación de los niveles de MSTN en la respuesta ovárica durante el proceso deCOH [hiperestimulación ovárica controlada]".
La MSTN y la placenta
La MSTN puede influir en el desarrollo de la placenta por sus efectos sobre las citoquinas, que regulan el crecimiento, la diferenciación y la invasión de los trofoblastos, todo lo cual es esencial para la correcta placentación del embrión. Durante las primeras etapas del embarazo, la MSTN actúa para aumentar el nivel de la follistatina-like 3 (FSTL3), que es una proteína que se une a los miembros de la superfamilia TGF para suprimir su actividad, especialmente la de la MSTN. Curiosamente, el nivel de FSTL es hasta 20 veces mayor en la placenta que en cualquier otro órgano.
Cuando el FSTL3 es elevado en la placenta y la sangre durante el segundo trimestre, el riesgo de desarrollar preeclampsia es mayor. Esto podría ser una respuesta a la hipoxia de las células trofoblásticas y podría ayudar a predecir la futura preeclampsia y la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). Por el contrario, un nivel bajo de FSTL3 reduce la invasión de los trofoblastos.
La MSTN se expresa en niveles más bajos en la placenta madura que al principio del embarazo. Por ello, esta proteína regula la homeostasis de la glucosa en la placenta y podría ayudar a tratar una amplia gama de afecciones, desde la insuficiencia placentaria hasta la diabetes mellitus gestacional (DMG). Un MSTN normal con niveles bajos de FSTL3 en la sangre materna y la placenta puede indicar DMG
La MSTN y la fisiología uterina
La MSTN induce la proliferación del miometrio del músculo uterino; sin embargo, su concentración varía durante el ciclo menstrual. Junto con las activinas, la MSTN regula la actividad gonadal.
La MSTN también responde a las hormonas esteroides, ya que sus niveles disminuyen con la exposición al estradiol, pero no tras el tratamiento con progesterona. Sin embargo, los niveles de MSTN son mayores después de la menopausia.
En el tumor uterino común llamado fibroma (leiomioma), la activina A, la MSTN y la FSTL3 se expresan a niveles más altos que en el tejido uterino normal, sin que haya evidencia de una mayor transcripción. Por lo tanto, la señalización anormal de MSTN está relacionada con el crecimiento del fibroma, ya que esta molécula inhibe el crecimiento del músculo uterino sano pero induce la fibrosis de las células del leiomioma.
Estas proteínas también están aumentadas en la adenomiosis, lo que sugiere que tienen un efecto local en esta enfermedad.
Conclusiones
La MSTN tiene varias funciones en diferentes tejidos del sistema reproductor humano, incluyendo su participación en la vía esteroidogénica, la respuesta de las células de la granulosa-teca del ovario a las hormonas gonadotropinas, la proliferación celular y la expresión de muchas moléculas de señalización intermedias.
Estos hallazgos sugieren que la MSTN puede desempeñar un papel crítico en la influencia de los procesos de diferenciación final en los folículos emergentes".
El descubrimiento de niveles aberrantes de MSTN en enfermedades uterinas, placentarias y ováricas indica su función reguladora clave en la maduración de los ovocitos. Además, la administración de MSTN se asocia a múltiples efectos indeseables, como la desregulación metabólica y el desgaste muscular.
Se necesita mucho más trabajo para entender cómo funciona la MSTN; sin embargo, estas observaciones pueden conducir al desarrollo de enfoques de tratamiento mejores y/o novedosos en la salud reproductiva.
