Anticoncepción masculina no hormonal con inhibidores de la HDAC

20 feb 2024 Instituto Salk

Las encuestas muestran que la mayoría de los hombres de Estados Unidos están interesados en utilizar anticonceptivos masculinos, pero sus opciones siguen limitándose a preservativos poco fiables o vasectomías invasivas. Los recientes intentos de desarrollar fármacos que bloqueen la producción, maduración o fertilización de los espermatozoides han tenido un éxito limitado, proporcionando una protección incompleta o graves efectos secundarios. Se necesitan nuevos métodos anticonceptivos masculinos, pero como el desarrollo de los espermatozoides es tan complejo, los investigadores se han esforzado por identificar las partes del proceso que pueden manipularse con seguridad y eficacia.

Ahora, científicos del Instituto Salk han descubierto un nuevo método para interrumpir la producción de esperma, que no es hormonal y es reversible. El estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) el 20 de febrero de 2024, implica a un nuevo complejo proteínico en la regulación de la expresión génica durante la producción de esperma. Los investigadores demuestran que el tratamiento de ratones macho con una clase de fármacos ya existentes, denominados inhibidores de la HDAC (histona desacetilasa), puede interrumpir la función de este complejo proteico y bloquear la fertilidad sin afectar a la libido.

Un método no hormonal específico para el esperma ofrece una opción prometedora para la anticoncepción masculina reversible

Un anticonceptivo masculino no hormonal evita eficazmente el embarazo en ratones

La mayoría de los fármacos anticonceptivos masculinos experimentales utilizan un enfoque de martillo para bloquear la producción de esperma, pero el nuestro es mucho más sutil. Esto lo convierte en un enfoque terapéutico prometedor, que esperamos ver pronto en desarrollo para ensayos clínicos en humanos."

Ronald Evans, autor principal, profesor, director del Laboratorio de Expresión Génica y titular de la Cátedra March of Dimes de Biología Molecular y del Desarrollo del Instituto Salk.

El cuerpo humano produce varios millones de espermatozoides nuevos al día. Para ello, las células madre de los testículos fabrican continuamente más espermatozoides, hasta que una señal les indica que ha llegado el momento de convertirse en espermatozoides, un proceso denominado espermatogénesis. Esta señal llega en forma de ácido retinoico, un producto de la vitamina A. Los impulsos de ácido retinoico se unen a los receptores de ácido retinoico de las células y, cuando el sistema está bien alineado, se inicia un complejo programa genético que convierte las células madre en espermatozoides maduros.

Los científicos de Salk descubrieron que, para que esto funcione, los receptores de ácido retinoico deben unirse a una proteína llamada SMRT (mediador silenciador de los receptores de retinoides y hormonas tiroideas). El SMRT recluta entonces a las HDAC, y este complejo de proteínas pasa a sincronizar la expresión de los genes que producen el esperma.

Grupos anteriores han intentado detener la producción de esperma bloqueando directamente el ácido retinoico o su receptor. Pero el ácido retinoico es importante para múltiples sistemas orgánicos, por lo que interrumpirlo en todo el organismo puede provocar diversos efectos secundarios, razón por la que muchos estudios y ensayos previos no han logrado producir un fármaco viable. Evans y sus colegas se preguntaron si podrían modular una de las moléculas posteriores al ácido retinoico para producir un efecto más selectivo.

Los investigadores examinaron primero una línea de ratones modificados genéticamente que se había desarrollado previamente en el laboratorio, en la que la proteína SMRT estaba mutada y ya no podía unirse a los receptores de ácido retinoico. Sin esta interacción SMRT-receptor de ácido retinoico, los ratones no eran capaces de producir espermatozoides maduros. Sin embargo, mostraron niveles normales de testosterona y comportamiento de monta, lo que indica que su deseo de aparearse no se vio afectado.

Para ver si podían replicar estos resultados genéticos con una intervención farmacológica, los investigadores trataron ratones normales con MS-275, un inhibidor oral de HDAC con estatus de avance en la FDA. Al bloquear la actividad del complejo SMRT-receptor del ácido retinoico-HDAC, el fármaco detuvo con éxito la producción de esperma sin producir efectos secundarios evidentes.

Una vez interrumpido el tratamiento, también ocurrió algo sorprendente: A los 60 días de dejar de tomar la píldora, la fertilidad de los animales se restableció por completo y todas las crías posteriores tuvieron un desarrollo sano.

Los autores afirman que su estrategia de inhibición de moléculas posteriores al ácido retinoico es clave para lograr esta reversibilidad.

Piense en el ácido retinoico y los genes productores de esperma como dos bailarines en un vals. Su ritmo y sus pasos deben estar coordinados para que el baile funcione. Pero si se añade algo que hace que los genes pierdan un paso, de repente no están sincronizados y el baile se viene abajo. En este caso, el inhibidor de la HDAC hace que los genes den un paso en falso, interrumpiendo el baile de la producción de esperma.

Sin embargo, si el bailarín puede encontrar su equilibrio y volver al ritmo de su pareja, el vals puede reanudarse. De la misma manera, los autores afirman que la eliminación del inhibidor de la HDAC permite que los genes productores de esperma vuelvan a sincronizarse con los impulsos de ácido retinoico, activando de nuevo la producción de esperma de la forma deseada.

"Cuando añadimos el fármaco, las células madre pierden la sincronía con los pulsos de ácido retinoico y la producción de esperma se detiene, pero en cuanto retiramos el fármaco, las células madre pueden restablecer su coordinación con el ácido retinoico y la producción de esperma vuelve a ponerse en marcha."

Los autores afirman que el fármaco no daña las células madre espermáticas ni su integridad genómica. Mientras el fármaco estuvo presente, las células madre espermáticas simplemente siguieron regenerándose como células madre, y cuando el fármaco se retiró posteriormente, las células pudieron recuperar su capacidad de diferenciarse en espermatozoides maduros.

"No buscábamos necesariamente desarrollar anticonceptivos masculinos cuando descubrimos el SMRT y generamos esta línea de ratones, pero cuando vimos que su fertilidad se interrumpía, pudimos seguir la ciencia y descubrir una terapéutica potencial", dice el primer autor Suk-Hyun Hong, investigador del laboratorio de Evans. "Es un gran ejemplo de cómo la investigación biológica fundacional de Salk puede conducir a un gran impacto traslacional".

Otros autores son Glenda Castro, Dan Wang, Russell Nofsinger, Annette R. Atkins y Ruth T. Yu de Salk, Maureen Kane, Alexandra Folias y Joseph L. Napoli de UC Berkeley, Paolo Sassone-Corsi de UC Irvine, Dirk G. de Rooij de la Universidad de Utrecht y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney.

Este trabajo ha sido financiado por los Institutos Nacionales de Salud (becas CA265762 y CA220468) y los núcleos de secuenciación de nueva generación y citometría de flujo de Salk, financiados por el Centro Oncológico Salk (subvención del NCI NIH-NCI CCSG: P30 014195).