Un nuevo atlas revela una serie de interacciones celulares y moleculares que impulsan la ovulación

23 enero 2024 Universidad de Cornell

Una colaboración interdisciplinar utilizó una forma puntera de marcado de ARN para cartografiar la expresión génica que se produce durante la maduración del folículo y la ovulación en ratones.

El atlas resultante revela una serie de interacciones celulares y moleculares desconocidas hasta ahora que impulsan la ovulación, crucial para la fertilidad femenina. Los hallazgos podrían ser fundamentales para desarrollar tratamientos terapéuticos contra la infertilidad.

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La investigación, publicada el 22 de enero en Proceedings of the National Academy of Sciences, fue dirigida por Iwijn De Vlaminck, profesor asociado de Ingeniería Biomédica en Cornell Engineering, y Yi Ren, profesor asistente de Ciencia Animal en la Facultad de Agricultura y Ciencias de la Vida. El autor principal del artículo es Madhav Mantri, doctor de 23 años e investigador postdoctoral en la Universidad de Stanford.

Anteriormente, De Vlaminck utilizó el método de imagen, la transcriptómica espaciotemporal de alta resolución, para estudiar todo el espectro de ARN en tejidos de ratón, lo que demostró el papel del ARN elusivo en la regeneración del músculo esquelético y la miocarditis vírica. En esencia, la transcriptómica convierte el ARN en copias de ADN, que se etiquetan con códigos de barras que captan su ubicación espacial, datos que luego pueden secuenciarse en una imagen.

En 2022, De Vlaminck hizo una presentación sobre los hallazgos de la miocarditis en el II Simposio Intercampus de Inmunología, al que asistió Ren. Le intrigó el enfoque de De Vlaminck y se preguntó si podría aplicarse a uno de sus principales intereses: desentrañar los mecanismos celulares y moleculares que regulan la ovulación.

La ovulación requiere una coordinación precisa entre las células germinales femeninas, llamadas ovocitos, y su liberación mediante la ruptura de los folículos ováricos, que proporcionan el entorno para que los ovocitos crezcan y maduren. En los ratones, esta ruptura se produce cada cuatro o cinco días; en las mujeres, aproximadamente cada cuatro semanas. Los ovocitos caducan rápidamente una vez que salen del ovario, por lo que el momento de su liberación es fundamental.

Los folículos ováricos son como plataformas de lanzamiento, y el ovario es como el control de tierra. Juntos preparan los óvulos para la fecundación en el momento y lugar adecuados. Todos los tipos celulares del ovario deben trabajar juntos a través de una "red social" asombrosamente compleja y dinámica que implica una intrincada comunicación entre todas las células. Ese es el poder de la tecnología de Iwijn. Combina una alta resolución tanto en el tiempo como en el espacio. Así que ambas captan realmente la esencia de la ovulación".

Yi Ren, profesor adjunto de Ciencia Animal, Facultad de Agricultura y Ciencias de la Vida, Universidad de Cornell

En los años transcurridos desde el estudio de miocarditis de De Vlaminck, la resolución espacial de la transcriptómica ha mejorado significativamente, pasando de 100 micrómetros a 10 micras por píxel, una mejora diez veces mayor que ha dado lugar a una resolución cercana a la célula única. Sin embargo, la otra cara de la moneda de la obtención de tantos datos es que su análisis resulta desalentador.

"Teníamos unas 10 imágenes y pasamos 10 meses dándoles sentido", explica De Vlaminck.

Para cada imagen, los investigadores secuenciaron cientos de millones de moléculas de ADN y luego las tradujeron en una matriz de expresión génica. Cada píxel contenía el nivel de expresión de los 22.000 genes codificadores de proteínas del genoma del ratón. Multiplíquelo por aproximadamente 100.000 píxeles. Y eso era sólo el principio.

"Hay que convertir esos datos en hallazgos biológicos, observar patrones temporales, pescar estados celulares especializados, etc.", explica De Vlaminck. "No es como una imagen de microscopía normal, en la que tienes la imagen y ya está, ves lo que ves".

Entre los hallazgos, el atlas revela que aproximadamente una hora antes de que se libere un óvulo, los folículos se someten a una capa adicional de selección para determinar cuáles ovularán. Este proceso agudo nunca se había identificado antes y, cuando se tuerce, puede dar lugar a tasas de ovulación reducidas y dificultar la fertilidad. Los investigadores también pudieron detectar marcadores de diferenciación temprana que deciden los distintos caminos que pueden tomar las células en el ovario. En efecto, el atlas capta programas dinámicos de control celular y molecular tanto en las fases tempranas como en las tardías de la ovulación.

"Este tipo de atlas proporciona muchos más detalles sobre dónde y cuándo se producen todos los cambios moleculares en el ovario, detalles que eran difíciles de captar utilizando otras metodologías", dijo De Vlaminck. "Así que eso puede inspirar nuevas intervenciones dirigidas a moléculas específicas que identifiquemos, por ejemplo, genes específicos que sean importantes para la gestión de la fertilidad".

Ahora De Vlaminck y Ren, ambos profesores del Centro de Ciencias de la Reproducción de Cornell, planean ampliar su colaboración para explorar los problemas de fertilidad y ovulación asociados a la obesidad y el envejecimiento reproductivo.

Sólo en Estados Unidos, más del 10% de los casos de infertilidad se deben a fallos de ovulación, señalaron los investigadores, un problema que se ve agravado por el aumento de la obesidad y la edad materna.

"En Cornell hay un interés creciente por este tipo de problemas, en los que podemos utilizar principios de ingeniería de vanguardia para la medicina reproductiva, un ámbito en el que esas herramientas de vanguardia no se utilizan tanto, o tan pronto, como en otros campos, como la biología del cáncer, por ejemplo", dijo De Vlaminck.

Entre los coautores figuran la estudiante de doctorado Hanxue Hannah Zhang y Emmanuel Spanos, de 24 años.

La investigación contó con el apoyo del Centro de Genómica de Vertebrados de Cornell y del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver.