Los biólogos de Pennsylvania muestran pruebas de una carrera armamentística genómica a dos bandas en la que interviene el ADN repetitivo

Las carreras biológicas son habituales en la naturaleza. Los guepardos, por ejemplo, han desarrollado una forma corporal elegante que se presta a la carrera rápida, lo que les permite darse un festín de gacelas igualmente veloces, las más rápidas de las cuales pueden evadir la depredación. A nivel molecular, las células inmunitarias producen proteínas para vencer a los patógenos, que a su vez pueden evolucionar con mutaciones para evadir su detección.

Aunque son menos conocidos, en el genoma se desarrollan otros juegos de competencia. En un nuevo estudio, biólogos de la Universidad de Pensilvania demuestran, por primera vez, la existencia de una carrera armamentística genómica en la que intervienen tramos de ADN repetitivo denominados satélites.

Aunque el ADN satélite no codifica genes, puede contribuir a funciones biológicas esenciales, como la formación de máquinas moleculares que procesan y mantienen los cromosomas. Cuando las repeticiones satélite están mal reguladas, pueden producirse alteraciones en estos procesos cruciales. Estas alteraciones son características del cáncer y la infertilidad.

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Utilizando dos especies de moscas de la fruta estrechamente emparentadas, los investigadores han investigado esta carrera armamentística introduciendo a propósito un desajuste entre especies, enfrentando, por ejemplo, el ADN satélite de una especie con la proteína de unión a satélites de la otra. El resultado fue una grave alteración de la fertilidad, lo que subraya el delicado equilibrio de la evolución, incluso a nivel de un solo genoma.

"Solemos pensar en nuestro genoma como una comunidad cohesionada de elementos que fabrican o regulan proteínas para construir un individuo fértil y viable", dice Mia Levine, profesora adjunta de biología en la Facultad de Artes y Ciencias de Pennsylvania y autora principal del trabajo, publicado en Current Biology, "lo que evoca la idea de una colaboración entre nuestros elementos genómicos, y eso es en gran medida cierto".

Pero creemos que algunos de estos elementos nos perjudican. Esta inquietante idea sugiere que debe haber un mecanismo para mantenerlos a raya".

Mia Levine, profesora adjunta de biología, Escuela de Artes y Ciencias de Pennsylvania

Los hallazgos de los investigadores, que probablemente también sean relevantes en los seres humanos, sugieren que cuando el ADN satélite escapa ocasionalmente a la gestión de las proteínas de unión a los satélites, pueden producirse costes significativos para la aptitud, incluyendo impactos en las vías moleculares necesarias para la fertilidad y quizás incluso en las relevantes para el desarrollo del cáncer.

"Estos hallazgos indican que hay una evolución antagónica entre estos elementos que puede afectar a estas vías moleculares aparentemente conservadas y esenciales", dice Cara Brand, postdoc en el laboratorio de Levine y primera autora del trabajo. "Significa que, a lo largo del tiempo evolutivo, se requiere una innovación constante para mantener el statu quo".

Paradoja evolutiva

Hace tiempo que se sabe que el genoma no está compuesto únicamente por genes. Entre los genes que dan lugar a las proteínas se pueden encontrar largos tramos de lo que Levine llama "jerigonza".

"Si los genes son palabras y se lee la historia de nuestro genoma, estas otras partes son incoherentes", dice. "Durante mucho tiempo, se ignoró como basura genómica".

En Drosophila melanogaster, la especie de mosca de la fruta que se utiliza a menudo como organismo modelo científico, las repeticiones satélite constituyen aproximadamente la mitad del genoma. Sin embargo, como evolucionan tan rápidamente sin ninguna consecuencia funcional aparente, los científicos solían creer que era improbable que las repeticiones satélite hicieran algo útil en el organismo.

Pero trabajos más recientes han revisado esta teoría del "ADN basura", revelando que el "galimatías", incluidas las repeticiones de los satélites, desempeña diversas funciones, muchas de ellas relacionadas con el mantenimiento de la integridad y la estructura del genoma en el núcleo.

"Así que esto presenta una paradoja", dice Levine. "Si estas regiones del genoma que son altamente repetitivas en realidad hacen trabajos importantes o, si no se manejan adecuadamente, pueden ser perjudiciales, sugiere que necesitamos mantenerlas bajo control".

En 2001, un grupo de científicos propuso una teoría que sugería que se estaba produciendo una coevolución, en la que los satélites evolucionaban rápidamente y las proteínas de unión a los satélites evolucionaban para seguir el ritmo. En las dos décadas transcurridas, los científicos han ofrecido apoyo a la teoría. Mediante la manipulación genética, estos estudios han introducido una proteína de unión a satélites de una especie en el genoma de una especie estrechamente relacionada y han observado lo que ocurre como resultado del desajuste.

"A menudo estos intercambios de genes causan disfunciones", dice Brand, "en particular interrumpiendo un proceso que suele estar mediado por regiones del genoma enriquecidas con ADN repetitivo".

Nuevas herramientas para probar el caso

Estas investigaciones respaldan la teoría de la coevolución. Pero hasta que los investigadores no pudieran manipular experimentalmente tanto la proteína de unión a los satélites como el ADN de los mismos, sería imposible demostrar que la alteración que observaron surgió debido a una interacción entre ambos elementos.

En el trabajo actual, Levine y Brand encontraron una forma de hacerlo. Otra especie de mosca de la fruta, Drosophila simulans, carece de una repetición satélite que abarca la friolera de 11 millones de pares de bases de nucleótidos que se encuentra en su pariente cercano, D. melanogaster. Se sabe que este satélite ocupa la misma ubicación celular que una proteína llamada Haploide Materno (MH). Los investigadores también tuvieron acceso a una cepa mutante de D . melanogaster que carece de la repetición de 11 millones de pares de bases.

"Resulta que la mosca puede vivir y reproducirse perfectamente sin esta repetición", dice Levine. "Así que nos dio una oportunidad única de manipular ambos lados de la carrera armamentística".

Para investigar primero el lado de la proteína de unión a satélites, los investigadores utilizaron el sistema de edición de genes CRISPR/Cas9 para eliminar el gen MH original de D. melanogaster y añadir de nuevo la versión del gen de D. simulans. En comparación con las hembras de control, las moscas hembra con el gen MH de D. simulans tenían una fertilidad significativamente reducida, produciendo un número sustancialmente menor de huevos.

Sin embargo, las moscas que carecían por completo de MH eran incapaces de producir ninguna cría; los embriones no eran viables.

"Esto fue interesante porque demostró que estas proteínas de unión a satélites son esenciales, aunque evolucionen rápidamente", dice Brand. "Hacer el intercambio de genes nos mostró que podíamos rescatar la capacidad de hacer embriones. Pero otra función, relacionada con el ovario y la producción de óvulos, estaba deteriorada".

Observando de cerca los ovarios, Brand y Levine descubrieron que la causa aparente de la reducción de la formación de óvulos y la atrofia de los ovarios era el daño al ADN. Estos daños suelen desencadenar una proteína de punto de control que detiene las vías de desarrollo. Cuando los investigadores repitieron los experimentos en una mosca con una proteína de punto de control rota, los niveles de producción de óvulos se restablecieron a un nivel superior.

Levine y Brand se dispusieron entonces a probar el otro lado de la carrera armamentística coevolutiva, para encontrar pruebas de que los problemas que surgían con la proteína MH intercambiada se debían a una incompatibilidad con el satélite de 11 millones de pares de bases, o si actuaban sobre un elemento genético diferente. En este caso, se basaron en la cepa de D. melanogaster a la que le faltaba la repetición y descubrieron que el intercambio de genes no tenía ningún efecto en estas moscas. Los niveles de daño en el ADN, la producción de huevos y el tamaño de los ovarios eran normales.

La búsqueda del pariente más cercano de la proteína MH en los humanos, una proteína llamada Spartan, dio a los científicos una pista sobre el mecanismo que hay detrás de estos resultados. En los seres humanos, se entiende que Spartan digiere proteínas que pueden quedarse atascadas en el ADN, lo que supone un obstáculo para varios procesos y el empaquetamiento que debe sufrir el ADN. "Después de todo lo que habíamos descubierto hasta ahora", dice Levine, "pensamos que tal vez esta versión de la proteína en la especie equivocada está masticando algo que no debería".

Una de las proteínas a las que suele dirigirse Spartan es la Topoisomerasa II, o Top2, una enzima que puede ayudar a resolver los enredos en el ADN fuertemente enrollado y enredado. Para comprobar si los efectos negativos del desajuste del gen MH se debían a una degradación inadecuada de Top2, sobreexpresaron Top2 y descubrieron que la fertilidad se restablecía. La reducción de Top2, por el contrario, exacerbó la reducción de la fertilidad.

"Este proceso de reparación en el que participa la MH se da en la levadura, en las moscas, en los humanos, en todo el árbol de la vida", dice Brand, "y sin embargo, estamos viendo una evolución rápida o adaptativa de estas proteínas implicadas. Esto sugiere que esta vía aparentemente conservada y esencial requiere una innovación evolutiva", es decir, que la coevolución debe avanzar a buen ritmo para mantener esta vía esencial.

Implicaciones más allá de las moscas

En futuros trabajos, Brand y Levine buscarán si los segmentos del genoma más allá de los satélites están implicados y buscarán en otros organismos, incluidos los mamíferos, para profundizar en los actores moleculares de estas carreras armamentísticas evolutivas.

"No hay razón para creer que estas carreras armamentistas se desarrollan sólo en las moscas", dice Levine. "Los mismos tipos de proteínas y satélites en los primates también evolucionan rápidamente y eso nos dice que lo que estamos estudiando es ampliamente relevante".

Los genes focales implicados en este estudio tienen importantes funciones en la salud humana. Las mutaciones espartanas se han asociado al cáncer y la regulación ineficaz del ADN satélite podría arrojar luz sobre la infertilidad y el aborto.

"El número de abortos espontáneos es notablemente alto, y ciertamente el ADN satélite es una fuente no probada de aneuploidía e inestabilidad del genoma", dice Levine.