Identificadas nuevas variantes genéticas relacionadas con la menopausia precoz y el riesgo de cáncer
Por Tarun Sai Lomte Revisado por Susha Cheriyedath, M.Sc. 12 Sep 2024 
Los científicos descubren mutaciones genéticas raras que no sólo influyen en el momento de la menopausia, sino que también aumentan el riesgo de cáncer, lo que proporciona información innovadora sobre los factores genéticos que determinan la salud reproductiva y la longevidad de las mujeres.
Estudio: Vínculos genéticos entre el envejecimiento ovárico, el riesgo de cáncer y las tasas de mutación de novo. Crédito de la imagen: ClareM / Shutterstock
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Un reciente estudio publicado en la revista Nature revela nuevos conocimientos sobre los vínculos genéticos entre las tasas de mutaciones de novo (DNM), el envejecimiento de los ovarios y el riesgo de cáncer.
La longevidad reproductiva femenina varía sustancialmente y afecta profundamente a la salud y la fertilidad en etapas posteriores de la vida. Las mujeres tienen una reserva ovárica no renovable establecida durante el desarrollo fetal, que se agota continuamente a lo largo de la vida reproductiva y conduce a la menopausia. El momento de la menopausia varía en función de las diferencias en el tamaño inicial de la reserva de ovocitos y la tasa de pérdida de folículos.
La fertilidad natural está estrechamente asociada al momento de la menopausia, disminuyendo incluso diez años antes de la menopausia. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado unos 300 loci genómicos asociados con el momento de la menopausia. Estas variantes explican hasta el 38% de la heredabilidad del polimorfismo de nucleótido único y el 12% de la varianza en la edad de la menopausia natural (ANM).
Los estudios genéticos sobre la ANM se han centrado principalmente en la variación genética común, con poca atención a las variantes raras de codificación de proteínas. Anteriores análisis de secuenciación del exoma completo (WES) han identificado asociaciones genéticas con la ANM para la desagregasa mitocondrial de la familia ClpB(CLPB), la quinasa de punto de control 2(CHEK2), la reparación del ADN asociada a BRCA2(BRCA2), la topoisomerasa III alfa del ADN(TOP3A), la helicasa B del ADN(HELB) y la reparación de enlaces cruzados del ADN 1A(DCLRE1A).
El estudio y los resultados
En este nuevo estudio, los investigadores estudian el papel de las variantes perjudiciales raras en el envejecimiento ovárico. Para ello, utilizaron datos del exoma de 106.974 mujeres posmenopáusicas participantes en el Biobanco del Reino Unido (RU) y realizaron pruebas de asociación de carga génica individual. Las variantes raras del exoma se clasificaron en tres categorías: 1) variantes sin sentido, 2) variantes truncadoras de proteínas de alta confianza (HC-PTV) y 3) variantes dañinas (combinación de HC-PTV y variantes sin sentido).
El equipo identificó variantes raras en nueve genes asociados con la ANM, tres de los cuales(BRCA2, HELB y CHEK2) se habían notificado en análisis anteriores del UK Biobank WES. Corroboraron las asociaciones de CHEK2 y HELB con 1,57 y 1,84 años más tarde de ANM, respectivamente, y la asociación previamente límite del factor de recombinación homóloga con OB-fold(HROB) con 2,89 años más temprano de ANM. Curiosamente, se observó que las portadoras de BRCA2 HC-PTV presentaban una ANM 1,18 años más temprana.
Además, se identificaron nuevas variantes raras en la desoxinucleósido trifosfato trifosfohidrolasa 1 que contiene dominios SAM y HD(SAMHD1), el socio y localizador de BRCA2(PALB2), el dominio de fosfolipasa tipo patatina que contiene 8(PNPLA8), la proteína dedo de zinc 518A(ZNF518A) y el activador ETAA1 de la quinasa ATR(ETAA1). Los tamaños del efecto oscilaron entre 5,61 años antes de la ANM para los portadores de ZNF518A HC-PTV y 1,35 años después de la ANM para los portadores de la variante dañina SAMHD1.
A continuación, el equipo integró estos resultados de todo el exoma con el mayor GWAS de variantes comunes de ANM. Cinco de los nueve genes ANM(CHEK2, HELB, ETAA1, ZNF518A, y BRCA2) fueron mapeados dentro de 500 kb de una señal GWAS común. Tres señales GWAS comunes no codificantes estaban próximas a ZNF518A. Además, los investigadores demostraron que las variantes comunes asociadas a la ANM estaban enriquecidas en los sitios de unión del ZNF518A.
El mayor GWAS para la edad de la menarquia reveló una variante común en ZNF518A para una pubertad más tardía en las mujeres. En apoyo de este hallazgo, los investigadores observaron que los PTV en ZNF518A también se asociaban con una edad más tardía en la menarquia. Además, las variantes comunes relacionadas con la pubertad en las mujeres estaban enriquecidas en dianas transcripcionales de ZNF518A.
A continuación, los investigadores estudiaron los efectos de los genes asociados a la ANM en los resultados del cáncer. Su análisis reprodujo de forma consistente las asociaciones notificadas entre los PTV en PALB2, BRCA2 y CHEK2 y los resultados del cáncer. Además, se observó una asociación novedosa para los PTV en HC y las variantes dañinas de SAMHD1 con todos los cánceres en ambos sexos. En particular, los alelos de SAMHD1 que aumentan el riesgo de cáncer se asociaron con una ANM más tardía.
Por último, el equipo comprobó si la susceptibilidad genética a un envejecimiento ovárico más precoz aumentaba la tasa de ANM en la descendencia. Para ello, analizaron tríos de padres e hijos del Proyecto 100.000 Genomas y calcularon una puntuación poligénica de ANM en los progenitores. Observaron que la susceptibilidad genética materna a una ANM más temprana estaba vinculada a una mayor tasa de DNM derivadas de la madre en la descendencia. Sin embargo, esta asociación no se reprodujo en una cohorte independiente, lo que subraya la necesidad de seguir investigando.
Conclusiones
En conjunto, el estudio identificó nueve genes ANM, aumentando el número de genes implicados en el envejecimiento ovárico mediante la identificación de variantes raras codificantes de proteínas. Los tamaños del efecto oscilaron entre 5,61 años antes y 1,35 años después ANM en comparación con el tamaño máximo del efecto de 1,06 años reportado para las variantes comunes. Las variantes deletéreas en SAMHD1, CHEK2 y HELB se asociaron con un aumento de la ANM. Se sabe que siete genes ANM están implicados en la reparación de daños en el ADN.
El enriquecimiento de las señales GWAS en los sitios de unión de ZNF518A sugiere que ZNF518A regula genes relacionados con la longevidad reproductiva mediante la represión de elementos reguladores distales a los sitios de iniciación de la transcripción. Las mujeres portadoras de PTV raros en ZNF518A tienen una vida reproductiva más corta debido al retraso de la pubertad y a una menopausia más temprana.
Las variantes dañinas en SAMHD1 se asociaron con un mayor riesgo de todos los cánceres en hombres y mujeres, de cánceres sensibles a las hormonas en las mujeres y de cáncer de próstata en los hombres. Aunque el equipo observó que la susceptibilidad genética materna a una ANM más temprana se asociaba a una mayor tasa de DNM en la descendencia, advierte que esta asociación no se replicó en una cohorte independiente. Serán necesarios futuros estudios a gran escala para explorar más a fondo esta relación y confirmar los hallazgos...
