Un estudio revela cómo las células germinales masculinas evitan la inestabilidad del genoma

Un grupo de investigadores de la Universidad de Osaka informó de la función de GTSF1 en las células germinales masculinas. El estudio, que puede leerse en EMBO Reports, muestra que GTSF1 es un factor esencial para la biogénesis secundaria de piARN al regular la escisión del ARN diana mediada por piARN. El descubrimiento aporta información importante sobre cómo las células germinales masculinas evitan la inestabilidad del genoma que suele observarse en otros tipos de células.

Dado que un genoma codifica todo el organismo, cabría suponer naturalmente que las mutaciones deben evitarse y que la fidelidad del ADN en el genoma se preserva siempre. El descubrimiento de los retrotransposones trastocó esta expectativa. Estos elementos son secuencias de ADN que pueden copiarse y pegarse en otro loci genómico. En lugar de ser indeseables, la evolución ha seleccionado los genomas para incluir retrotransposones.

Las células germinales, que producen espermatozoides y óvulos, disponen de un mecanismo especial para proteger el genoma de la amenaza de los retrotransposones. Aunque un genoma inestable puede ser potencialmente ventajoso para la evolución, no lo es a la hora de generar descendencia. De hecho, las células germinales han evolucionado para producir un tipo distintivo de ARN, el ARNip, que suprime los retrotransposones.

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Los retrotransposones se suprimen por la vía primaria de biogénesis del ARNip, la vía secundaria de biogénesis del ARNip (también llamada ciclo ping-pong) y el silenciamiento transcripcional epigenético en la vía del ARNip. Se cree que la vía primaria de biogénesis del piARN es independiente de la guía basada en la secuencia del piARN, mientras que los dos últimos mecanismos dependen de ella.

"En el ciclo ping-pong, los ARNip sentido procesan los ARNip antisentido diana para producir ARNip antisentido, y los ARNip antisentido procesan los ARNip sentido diana para producir ARNip sentido con la misma secuencia que los ARNip sentido originales. El ciclo ping-pong procesa los ARN retrotransposones, mientras que el mecanismo epigenético de silenciamiento transcripcional se dirige a los ARN retrotransposones nacientes para dar lugar a marcas supresoras en el ADN retrotransposón", explica el profesor de la Universidad de Osaka Jun-ichi Miyazaki, experto en reproducción de mamíferos y director del nuevo estudio.

MILI y MIWI2 son dos proteínas centrales que silencian los retrotransposones uniéndose a los piARN. El estudio demuestra que GTSF1, una proteína necesaria para la fertilidad, se une a estos dos complejos proteicos, MILI-piRNA y MIWI2-piRNA, para que ejerzan su función. El laboratorio ha estudiado el GTSF1 de ratón, pero se desconocía cómo ejerce estos efectos moleculares.

"Habíamos identificado que GTSF1 de ratón se expresa preferentemente en las células germinales masculinas. También demostramos que su pérdida aumenta la expresión de retrotransposones. Lo que no sabíamos era el mecanismo", explica el Dr. Takuji Yoshimura, colaborador del laboratorio de Miyazaki cuya investigación se centra en GTSF1.

La falta de GTSF1 en células germinales de ratón anuló el corte de un ARN diana conocido por el complejo MILI-piARN, que es un paso crítico en el ciclo del piARN. Por otra parte, los científicos de la vía del piARN de la mosca habían descubierto que la pérdida de GTSF1 interrumpía específicamente el paso que implica el silenciamiento transcripcional en la vía del piARN. "El GTSF1 de ratón puede estar implicado en los mecanismos de guía tanto del ciclo ping-pong como del silenciamiento transcripcional en la vía del piARN", afirma el Dr. Yoshimura.

"La vía de los ARNip es una potente función inmunitaria intracelular de adaptación para proteger el genoma. Elucidar sus mecanismos moleculares proporciona una comprensión básica de cómo se mantiene la integridad del genoma en los organismos, incluido el ser humano", afirma el profesor Miyazaki.