Las simulaciones descifran el código de la fecundación del óvulo humano

Quién no lo ha visto alguna vez: la visión a través del microscopio en la que un espermatozoide penetra en un óvulo y lo fecunda. Este paso fundamental en la procreación se produce de forma dinámica y aparentemente sin problemas. Sin embargo, si nos acercamos a los procesos que tienen lugar durante la fecundación a nivel molecular, se vuelve sumamente complejo, por lo que no es de extrañar que el 15 por ciento de las parejas de todo el mundo tengan dificultades para concebir. Ningún microscopio, por moderno que sea, puede iluminar las innumerables interacciones entre las proteínas implicadas. Por lo tanto, el desencadenante exacto del proceso de fecundación y los acontecimientos moleculares que tienen lugar justo antes de la fusión del espermatozoide y el óvulo han permanecido oscuros; hasta ahora.

Con la ayuda de simulaciones en "Piz Daint", el superordenador del Centro Nacional Suizo de Supercomputación (CSCS), un equipo de investigación dirigido por la profesora de la ETH de Zúrich Viola Vogel ha hecho visible por primera vez la dinámica de estos procesos cruciales en la fecundación de un óvulo humano. Según su estudio, publicado recientemente en la revista Scientific Reports, las simulaciones de los investigadores han logrado desvelar importantes secretos.

Un complejo proteínico especial permite el proceso

de fusión

Hasta ahora se sabía que la primera conexión física específica entre las dos células germinales es la interacción de dos proteínas: la JUNO, que se encuentra en la membrana externa del óvulo femenino, y la IZUMO1, en la superficie del espermatozoide masculino. "Se suponía que la combinación de las dos proteínas en un complejo iniciaba el proceso de reconocimiento y adhesión entre las células germinales, permitiendo así su fusión", explica Paulina Pacak, investigadora postdoctoral del grupo de Vogel y primera autora del estudio. Sin embargo, a partir de la estructura cristalina los científicos aún no habían podido describir claramente el mecanismo.

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El equipo de investigadores de la ETH lo ha conseguido por fin en sus últimas simulaciones. Para crear un entorno realista en el experimento in silico, los investigadores necesitaban simular JUNO e IZUMO1 en una solución acuosa. En el agua, sin embargo, la proteína se mueve, y las interacciones con las moléculas de agua cambian tanto la forma en que las proteínas se unen entre sí como, en algunos casos, la función de las propias proteínas.

Esto hace que las simulaciones sean mucho más complejas, también porque el agua por sí sola ya tiene una estructura muy compleja, pero las simulaciones proporcionan una imagen más detallada de la dinámica de las interacciones".

Viola Vogel, profesora de la ETH de Zúrich

Las simulaciones en "Piz Daint" duraron 200 nanosegundos cada una y demostraron que el complejo JUNO-IZUMO1 está estabilizado por una red de más de 30 contactos de corta duración -; los enlaces individuales duraron menos de 50 nanosegundos cada uno. Según los investigadores, un conocimiento más profundo de esta dinámica de red de formación y ruptura de enlaces individuales, que cambia rápidamente, presenta nuevas posibilidades para el desarrollo de anticonceptivos, así como para comprender mejor las mutaciones que afectan a la fertilidad.

Los

iones de zinc regulan la fuerza de enlace

Una vez sacada a la luz esta dinámica de red, los investigadores estudiaron cómo podría desestabilizarse la unión de estas proteínas vitales. Los iones de zinc (^Zn2+) desempeñan aquí un papel importante: Si están presentes, IZUMO1 se dobla en una estructura similar a un bumerán, como muestran las simulaciones, y, como resultado, IZUMO1 ya no puede unirse firmemente a la proteína JUNO. Según los investigadores, ésta podría ser una de las razones por las que el óvulo libera muchos iones de zinc inmediatamente después de la fecundación en la llamada "chispa de zinc". Se sabe que esta avalancha de zinc impide que otros espermatozoides penetren en el óvulo, lo que provocaría un desarrollo aberrante.

"Sólo podemos averiguar algo así con ayuda de simulaciones. Los hallazgos que derivamos de ellas difícilmente serían posibles a partir de las estructuras cristalinas estáticas de las proteínas", subraya Vogel. "El proceso altamente dinámico de la fecundación tiene lugar lejos del equilibrio. Como las estructuras de proteínas disponibles las muestran incrustadas en el cristal, recursos como los del CSCS son esenciales para captar y comprender esta dinámica de interacción."

Unión del ácido fólico por IZUMO1

Gracias a las simulaciones, los investigadores pudieron desvelar también otro misterio: cómo se unen a la proteína JUNO los folatos naturales y sus equivalentes sintéticos, los ácidos fólicos. Por lo general, se recomienda a las futuras madres que tomen suplementos de ácido fólico antes de un embarazo planificado y durante los tres primeros meses para favorecer un desarrollo neural sano del feto. Sin embargo, los experimentos de laboratorio han demostrado que la proteína JUNO no se une al folato en solución acuosa, a pesar de que la propia JUNO es un receptor de folato. Las simulaciones de dinámica molecular han demostrado ahora que la unión del folato es posible una vez que IZUMO1 se une a JUNO. Sólo entonces puede el folato entrar en el supuesto bolsillo de unión al folato de JUNO.

Estos nuevos descubrimientos no sólo tienen un interés fundamental para la biología estructural. También proporcionan una base detallada para el desarrollo de principios activos farmacéuticos. Según los investigadores, los mecanismos dinámicos descifrados de la interacción entre las proteínas JUNO e IZUMO1 podrían apuntar a nuevas formas de tratar la infertilidad, desarrollar métodos anticonceptivos no hormonales basados en fármacos y mejorar la tecnología de la fecundación in vitro.