El metabolismo mitocondrial de GTP actúa a través de factores de dinámica mitocondrial para regular el envejecimiento reproductivo

Por Dr. Chinta Sidharthan Sep 18 2023 Revisado por Lily Ramsey, LLM

En un reciente estudio publicado en la revista Developmental Cell, los investigadores informaron de que el envejecimiento reproductivo en Caenorhabditis elegans se regula mediante una interacción del metabolismo de la guanosina-trifosfato mitocondrial (mGTP) y factores implicados en la dinámica mitocondrial.

Estudio: El metabolismo mitocondrial de GTP controla el envejecimiento reproductivo en C. elegans. Crédito de la imagen: Monkey Business Images/Shutterstock.com

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Antecedentes

La disminución de la fertilidad asociada a la edad, o senescencia reproductiva, tiene fuertes implicaciones sociales, ya que la edad materna de las primerizas está aumentando. El aumento de la edad materna se asocia a una disminución de la fertilidad y a una mayor probabilidad de abortos espontáneos y discapacidades congénitas en el recién nacido.

Además, las investigaciones indican que el declive de la fertilidad precede a la menopausia en casi diez años, y la degradación de la calidad de los ovocitos es la principal causa de la disminución de la fertilidad.

De todas las células del cuerpo, los ovocitos tienen el mayor número de mitocondrias. Por consiguiente, se cree que la actividad mitocondrial es el factor que más contribuye a los cambios en la calidad de los ovocitos.

Se cree que la fertilidad general y el desarrollo y maduración de los ovocitos están influidos por factores mitocondriales como la producción de trifosfato de adenosina (ATP), el número de copias de ácido desoxirribonucleico (ADN) y el potencial de membrana.

Las mitocondrias también experimentan cambios morfológicos dinámicos en tamaño, forma y distribución, con fisión y fusión constantes de orgánulos, que requieren una maquinaria proteica específica.

Los estudios de knockout en ratones han demostrado que los reguladores de la dinámica mitocondrial son esenciales para el control de calidad de los ovocitos.

Acerca del estudio

En el presente estudio, los investigadores utilizaron C. elegans como sistema modelo para comprender el papel de la dinámica mitocondrial en el envejecimiento reproductivo.

Se realizaron experimentos con ácido ribonucleico (ARN) de interferencia (ARNi) para identificar reguladores del envejecimiento reproductivo en C. elegans, con una biblioteca de ARNi formada por varios clones de ARNi, incluidos los de la succinil-coenzima A (CoA) ligasa(sucl-2) y la succinil-CoA ligasa específica de GTP(sucg-1).

Diversos estudios han identificado que una maquinaria proteica específica, que incluye la guanosina trifosfatasa (GTPasa) de fisión mitocondrial, la proteína 1 relacionada con la dinamina (DRP1), la GTPasa de fusión mitocondrial de la membrana interna, la atrofia óptica 1 (OPA1), y las GTPasas de fusión mitocondrial de la membrana externa MitoFusiN 1 (MFN1) y MFN2 -. GTPasas de fusión de la membrana externa mitocondrial, son necesarias no sólo para la dinámica de fisión-fusión dentro de las mitocondrias, sino también para la modulación de la distribución mitocondrial dentro del ovocito.

Los estudios en modelos murinos han indicado que el knockout de Drp1, o la sobreexpresión de Mfn1 y Mfn2 resulta en la acumulación de la red mitocondrial en la región perinuclear del ovocito.

Sin embargo, en C. elegans, la sobreexpresión selectiva de drp-1 , el homólogo de DRP1, en el intestino, o el knockout de todo el cuerpo de drp-1 y el homólogo de MFN en C. elegans - fuzzy onions related(fzo)-1 - resulta en un aumento de la esperanza de vida.

El estudio exploró el papel de la succinil-CoA sintetasa (SCS) mediante una serie de experimentos que incluían la construcción de plásmidos mediante amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), medición del número de progenie, ensayos de vida reproductiva y ensayos de fertilidad tardía.

También realizaron imágenes confocales y perfiles de intensidad fluorescente para localizar la proteína SUCG-1 en las mitocondrias y analizar la red mitocondrial en el ovocito.

Para medir los niveles de ADN mitocondrial en la línea germinal se utilizaron métodos de PCR digital de gota y PCR cuantitativa. También se midieron parámetros adicionales como el bombeo faríngeo, la longitud corporal y el ATP y GTP mitocondriales en la línea germinal.

Resultados

Los hallazgos indicaron que la SCS, una enzima mitocondrial que desempeña un papel clave en el ciclo tricarboxílico que produce ATP o GTP mediante la conversión de succinil-CoA en succinato, es un importante regulador del envejecimiento reproductivo.

La enzima SCS comprende una subunidad alfa y una beta, determinándose la especificidad ATP/GTP mediante dos subunidades beta intercambiables que forman un complejo con la subunidad alfa.

El cribado de ARNi identificó las dos subunidades del SCS como reguladores clave del envejecimiento reproductivo.

En la línea germinal, el SCS específico de GTP moduló el posicionamiento de las mitocondrias en el ovocito de C. elegans, regulando así el envejecimiento reproductivo.

Además, el aumento selectivo de la fisión de mitocondrias en la línea germinal de C. elegans evitó la acumulación de mitocondrias en la región perinuclear del ovocito, que se produce con el envejecimiento, y posteriormente mejoró la longevidad reproductiva.

Además, el estudio descubrió que los niveles de vitamina B12 en las bacterias influían en la modulación del envejecimiento reproductivo mediante los factores implicados en la fisión y fusión mitocondrial y el SCS específico de GTP.

Conclusiones

En resumen, el estudio llevó a cabo experimentos de ARNi utilizando C. elegans e informó de que la dinámica mitocondrial y el metabolismo de mGTP controlaban el envejecimiento reproductivo en oocitos.

Además, los aportes bacterianos, como la vitamina B12, repercuten en los niveles de mGTP y modulan aún más los factores mitocondriales implicados en el envejecimiento reproductivo. Los resultados también pusieron de relieve el potencial de la inducción de la fisión mitocondrial para mejorar la salud reproductiva.