Reversión de la infertilidad en ratones estériles mediante la reducción del colesterol circulante elevado con una proteína bacteriana

Científicos del Houston Methodist revirtieron la infertilidad en ratones estériles reduciendo el colesterol circulante elevado con una proteína bacteriana, lo que supone una prueba más de la relación entre el colesterol elevado y la infertilidad femenina. Se trata de un avance prometedor, ya que en Estados Unidos una de cada cinco mujeres en edad fértil no consigue quedarse embarazada tras intentarlo durante un año.

"Trabajamos con una proteína, denominada factor de opacidad sérica, de características únicas", explica la doctora Corina Rosales, profesora adjunta de investigación de biología molecular en medicina del Instituto Metodista de Investigación de Houston y autora principal del estudio. "En nuestros experimentos, el factor de opacidad sérica redujo los niveles de colesterol en más de un 40% en tres horas. Así pues, esta proteína es bastante potente".

Los resultados se publican en el Journal of Lipid Research de la Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular.

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Aunque la función principal de esta proteína es aumentar la colonización bacteriana, también altera la estructura de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), que transportan el colesterol, facilitando al hígado la eliminación del exceso de colesterol que impide la concepción. Los investigadores también señalaron que la drástica acción del factor de opacidad sérica sobre las HDL podría aprovecharse como posible alternativa a las estatinas, que son el actual patrón oro para reducir el colesterol en personas con aterosclerosis.

El HDL, conocido como el "colesterol bueno", transporta el exceso de colesterol de los distintos tejidos al hígado para su degradación, reduciendo así los niveles de colesterol. Sin embargo, si existe una disfunción del HDL, se altera el metabolismo de los lípidos, lo que podría ser perjudicial, como su homólogo LDL, o lipoproteína de baja densidad. A menudo llamado "colesterol malo", el LDL transporta el colesterol del hígado a otros tejidos, y sus niveles elevados provocan acumulación y enfermedades.

Tanto las HDL como las LDL contienen una mezcla de colesterol libre y esterificado, y se sabe que el colesterol libre es tóxico para muchos tejidos. Así pues, cualquier disfunción en las HDL podría ser también un factor de riesgo de varias enfermedades."

El doctor Henry J. Pownall, catedrático de bioquímica en medicina del Instituto Metodista de Investigación de Houston y autor correspondiente del estudio

Para estudiar la disfunción de las HDL, los investigadores trabajaron con modelos preclínicos de ratón que tenían niveles anormalmente altos de colesterol HDL circulando en su torrente sanguíneo. Aunque esto los hacía ideales para estudiar la aterosclerosis, Rosales observó que estos ratones también eran completamente estériles.

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"El colesterol es la columna vertebral de todas las hormonas esteroideas, y se necesita una orquesta de hormonas para tener un animal fértil", dijo Rosales. "Sabemos que los ovarios están tachonados de receptores para HDL, así que el metabolismo de HDL tuvo que jugar un papel muy importante en la fertilidad por esa razón."

Como se preveía, cuando los investigadores alimentaron a los ratones estériles con un fármaco hipolipemiante, se redujeron los niveles de colesterol LDL y HDL, y los animales fueron rescatados temporalmente de la infertilidad. Motivados por estos resultados, recurrieron a la proteína bacteriana factor de opacidad del suero, conocida por ser altamente selectiva para las HDL.

"El factor de opacidad sérica se conoce principalmente en el contexto de las infecciones bacterianas por estreptococos, donde sirve como factor de virulencia. Pero también se descubrió que esta proteína sólo reacciona a las HDL y no a las LDL u otras lipoproteínas", dijo Rosales. "Nuestra hipótesis era que tal vez la administración de factor de opacidad sérica a estos ratones podría ayudar a restaurar su fertilidad, también."

Para su siguiente serie de experimentos, el equipo diseñó un virus adenoasociado para administrar el gen del factor de opacidad sérica a los ratones que carecían de receptores HDL y tenían el colesterol alto en sangre. Cuando se expresó el gen y se produjo la proteína bacteriana, el colesterol HDL de los animales disminuyó significativamente y se restableció su fertilidad.

Basándose en estos prometedores resultados preclínicos, los investigadores tienen previsto realizar a continuación un estudio clínico para investigar los niveles de lípidos en mujeres sometidas a tratamientos contra la infertilidad idiopática, cuyas causas subyacentes no se conocen del todo. Si estas pacientes presentan niveles elevados de HDL, los investigadores afirman que el factor de opacidad en suero podría ser una línea de tratamiento futura.

"Incluso si pudiéramos ayudar al 1% de las mujeres que tienen dificultades para concebir, les cambiaría la vida, y creo que es ahí donde podemos tener más impacto con nuestra investigación", afirma Rosales.

Los colaboradores de Rosales y Pownall en este estudio fueron Dedipya Yelamanchili, Baiba K. Gillard y Jing Liu, del Centro de Bioenergética y el Departamento de Medicina del Instituto Metodista de Investigación de Houston; y Antonio M. Gotto Jr., del Departamento de Medicina de Weill Cornell Medicine.

Esta investigación está financiada por los Institutos Nacionales de Salud (HL149804) y la Fundación Bass.