El efecto de la exposición al cannabis en el metiloma completo del ADN del esperma en ratas

Un nuevo estudio examina cómo el consumo de cannabis entre los hombres podría causar efectos hereditarios en la fertilidad masculina.

Introducción

Investigaciones anteriores demostraron cómo se producen cambios epigenéticos heredables tras las exposiciones tóxicas. El más conocido de ellos es la modificación del ADN espermático, que es un cambio covalente estable heredable en la expresión de los genes sin ningún cambio en los codones reales. La metilación del ADN es una parte clave de la formación y maduración de los espermatozoides, pero también ofrece la oportunidad de que se produzcan efectos potencialmente perjudiciales debido a las exposiciones ambientales.

El consumo de cannabis durante el embarazo se ha relacionado con problemas de neurodesarrollo, musculoesqueléticos y cardiovasculares en la descendencia. Investigaciones anteriores mostraron cambios en la metilación de los espermatozoides tras el consumo de cannabis por parte de los hombres, con una reversión parcial una vez que se dejaba de consumir la droga. Esto se ve respaldado por los experimentos con animales en los que se utiliza el derivado más potente del cannabis, el tetrahidrocannabidiol (THC), que demuestran efectos de metilación heredables en un gen candidato al autismo, así como problemas de transmisión sináptica, movimientos voluntarios y deterioro de la cognición.

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El estudio actual, publicado en línea en la revista Epigenetics and Chromatin, se centra en los efectos del consumo de cannabis por parte del padre en el periodo preconcepcional en forma de cambios de metilación persistentes en todo el epigenoma de la descendencia.

Mediante la secuenciación del genoma completo con bisulfitos (WGBS), el estudio con ratas analizó la exposición al extracto de cannabis (CE) durante 28 días, seguida de 56 días de lavado (exposición temprana, EE); la exposición al CE durante 28 días después de los primeros 56 días de vehículo (exposición tardía, LE); y un grupo de control. A todos se les hizo un seguimiento durante el mismo periodo. El periodo de 56 días corresponde a un único ciclo de espermatogénesis.

¿Qué muestra el estudio?

Exposición tardía, cambios persistentes

El estudio demostró diferencias en el alcance de la modificación epigenética a través de la metilación con el tiempo de exposición, aunque la dirección del cambio en ambos casos era la misma. Sin embargo, en ambas exposiciones, las diferencias medias de metilación mostraron una fuerte correlación.

El periodo de lavado de 56 días en el grupo de ratas EE se asoció con una marcada disminución de los cambios de metilación"Esto apoya la hipótesis de que el cese de la exposición durante la duración de al menos un ciclo espermatogénico es eficaz para minimizar muchos de los efectos epigenéticos inducidos por el CE en el esperma".

La magnitud del cambio fue mayor con la exposición tardía en comparación con la temprana, ya sea hipo o hipermetilación. La diferencia media del 15,5% en los sitios hipometilados en el grupo LE contrasta con la diferencia del 8,5% en los mismos sitios en el grupo EE. Para los sitios hipermetilados, las diferencias correspondientes fueron del 14% frente al 7,5%, respectivamente.

El grupo EE mostró cambios de metilación en algunos genes del ADN del esperma y del cerebro, en relación con los controles, que no se encontraron en el grupo LE.

El daño puede afectar a las células madre espermatogonias, que transmiten el cambio de metilación resultante a los espermatozoides derivados de ellas. Los espermatozoides derivados de espermatogonias en una fase posterior del desarrollo podrían haber sido reabsorbidos durante el periodo de lavado, lo que explica el hallazgo anterior.

Esto podría indicar cambios persistentes o incluso permanentes tras la exposición temprana del conjunto de células madre progenitoras autorrenovables de la espermatogonia, a pesar del periodo de lavado. La detección de patrones de metilación muy similares en los espermatozoides y en algunos tejidos cerebrales de las crías de rata expuestas al CE podría indicar que los cambios de metilación relacionados con la exposición paterna al CE antes de la concepción pueden transmitirse de generación en generación.

Curiosamente, la mayoría de los genes afectados eran los implicados en el desarrollo.

Cambios heredables

Se confirmó que estos cambios en la metilación del ADN del esperma eran heredables. Los espermatozoides de la descendencia de los machos expuestos al CE (grupo LE) mostraron una marcada pérdida de metilación en comparación con la descendencia de control. En el grupo EE, los resultados no llegaron a ser significativos.

También se encontraron las mismas pérdidas de metilación en el gen Mtss1 en el hipocampo y el núcleo accumbens (NAc), en comparación con la descendencia de control, con hipometilación en 4/9 sitios analizados. Este gen controla los cambios en la transmisión sináptica, lo que indica la importancia de los cambios, incluso leves, en la metilación debido a los efectos resultantes enormemente magnificados en la expresión de los genes.

Cambios en la expresión génica dependientes del sexo

Sin embargo, esto no se reflejó en un efecto uniforme sobre la expresión de estos genes. Cuando se analizó por sexo, las crías de control macho mostraron una asociación negativa, mientras que las hembras mostraron una asociación positiva. En las crías expuestas al CE, los machos mostraron una asociación positiva y las hembras una asociación negativa no significativa.

Curiosamente, los patrones invertidos de asociación entre la codificación de genes y los niveles de metilación observados entre las crías macho y hembra de ratas macho expuestas al CE reflejan las diferencias fisiológicas reales en los patrones de comportamiento y cognición entre las crías de ambos sexos tras la exposición paterna al CE.

Cardiomegalia

Las crías expuestas al CE mostraron un aumento del peso del corazón en ambos grupos, pero cuando se analizaron por separado, las hembras mostraron aumentos significativos en ambos grupos, mientras que los machos sólo mostraron un aumento significativo en el grupo EE. En general, el efecto fue significativo sólo en las hembras.

¿Cuáles son las conclusiones?

El estudio demuestra cambios epigenéticos heredables en la metilación del ADN de los espermatozoides en ratas macho expuestas al CE. En segundo lugar, muestra que dichos cambios se transmiten a la descendencia, tanto en los espermatozoides como en las áreas cerebrales implicadas en el desarrollo. A pesar de un periodo de lavado correspondiente a un ciclo de espermatogénesis, algunos de estos cambios persistieron. Investigaciones anteriores sugieren que esto podría deberse a cambios inducidos por el estrés en los espermatozoides que afectan a su diferenciación y maduración.

El estudio también mostró cardiomegalia en las crías macho y hembra de las ratas macho expuestas al CE antes de la concepción.

En conjunto, estos resultados demuestran que la exposición paterna al cannabis antes de la concepción afecta a los resultados intergeneracionales. A medida que la legalización del cannabis se extiende y el consumo aumenta, es imperativo que mejoremos la comprensión de cómo la exposición en una generación puede moldear la salud y la enfermedad de las generaciones futuras."

Es necesario seguir investigando en muchas áreas que toca este estudio, como el mecanismo de heredabilidad, el papel de la placenta en la transmisión de los efectos de esta exposición paterna a la descendencia, el mecanismo de la cardiomegalia en las crías de las ratas expuestas y si estas crías muestran otros efectos en el neurodesarrollo o en el comportamiento en consonancia con las modificaciones en la expresión génica.