Los ARN no codificantes largos podrían representar nuevas dianas farmacológicas para la infertilidad masculina
24 ago 2017 
Conclusión: Los científicos han hallado porciones distintivas de material genético -conocidas como lncARN- que contribuyen al desarrollo de los espermatozoides. Los ratones macho que carecen de un lncRNA concreto presentan un bajo recuento de espermatozoides, lo que sugiere que los lncRNA podrían representar nuevas dianas farmacológicas contra la infertilidad.
Revista en la que se publicó el estudio: Biología de la Reproducción
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Autor: Ahmad Khalil, PhD, Profesor Adjunto de Genética y Ciencias del Genoma y miembro del Case Comprehensive Cancer Center de la Facultad de Medicina de la Case Western Reserve University en Cleveland, Ohio.
Antecedentes: "La infertilidad afecta a entre el 10 y el 15 por ciento de las parejas en Estados Unidos, y la gran mayoría de los casos se debe a causas desconocidas. Aproximadamente el 40% de estos casos se deben a infertilidad masculina", explica Khalil, autor principal del estudio. Khalil y sus colegas han estado trabajando para comprender los mecanismos genéticos que subyacen a la infertilidad masculina.
Su trabajo se centra en largas cadenas de material genético con funciones imprecisas. Estas cadenas, denominadas "ARN no codificantes largos" o "lncARN", no parecen codificar proteínas, pero se han relacionado con todo tipo de procesos, desde el cáncer hasta la función cerebral. Muchos se localizan en los testículos, lo que sugiere que también podrían desempeñar un papel en la fertilidad.
Según Khalil, "los LncRNA se descubrieron hace sólo unos años, por lo que ofrecen una gran oportunidad de explorar nuevas dianas terapéuticas para diversas afecciones".
Cómo se realizó el estudio: Un equipo de siete investigadores, dirigido por Khalil, recogió y midió los niveles de lncRNA durante el proceso de diferenciación celular que conduce a la producción de esperma. Descubrieron que lncRNAs específicos están asociados a cada etapa del desarrollo espermático. Los investigadores también identificaron lncRNAs y mRNAs que son específicos de los testículos, es decir, que no se encuentran en otros tejidos humanos o de ratón. La secuenciación del ARN se llevó a cabo en el centro de genómica de la Facultad de Medicina Case Western Reserve.
Los autores también colaboraron con el Case Western Reserve Transgenic and Targeting core facility para crear ratones macho modificados genéticamente que carecían de un lncRNA concreto. Utilizaron estos ratones para evaluar cómo la pérdida de este lncARN afecta a la fertilidad general del ratón. Los ratones proporcionan un modelo para estudiar el desarrollo del esperma humano, ya que el proceso está muy conservado entre las dos especies.
Resultados: El equipo descubrió "cambios masivos" en los lncARN producidos en las células que finalmente dan lugar al esperma de ratón. Cada etapa del desarrollo del esperma se asoció con diferentes lncRNAs. Según Khalil, "esto indica que los lncARN son fundamentales para orquestar este complejo proceso biológico". Muchos de los lncARN se encontraron estrictamente en los testículos de ratón, lo que los implica aún más en la reproducción y la fertilidad.
Curiosamente, el estudio descubrió que un subconjunto de lncRNAs es capaz de escapar a los procesos de silenciamiento génico que ayudan a desactivar genes innecesarios en los cromosomas sexuales X e Y durante el desarrollo de los espermatozoides. Los cromosomas sexuales X e Y determinan si un espermatozoide producirá un embrión masculino o femenino. La función de los lncARN que escapan al silenciamiento aún está por determinar, dicen los autores, pero podría incluir mecanismos de regulación génica desconocidos hasta ahora.
Un lncARN -que los investigadores encontraron en cantidades muy elevadas en los testículos de los ratones- también parece ayudar a controlar el recuento de espermatozoides. Los ratones sin este lncARN eran fértiles y tenían camadas normales, pero presentaban una reducción de aproximadamente el 20% en el recuento de espermatozoides, en comparación con sus hermanos sanos. Los resultados sugieren que este lncARN podría servir como biomarcador o diana terapéutica para fármacos contra la infertilidad masculina. Los investigadores tienen previsto seguir estudiando este y otros lncARN.
"Hemos identificado varios otros lncARN que también pueden desempeñar un papel en la reproducción. Estudiaremos los papeles funcionales de estos lncARNs en modelos de ratón en los que se suprime cada lncARN", dijo Khalil. "Los estudios en muestras obtenidas de hombres infértiles también pueden ayudarnos a identificar lncARN humanos implicados en la infertilidad humana".
Comentario de los autores: "Hemos demostrado por primera vez que nuevos tipos de genes, los lncRNAs, son importantes para la fertilidad masculina", dijo Khalil. "Esto supone un paso más hacia el descubrimiento de nuevas causas genéticas de la infertilidad".
Dijo Khalil en referencia a los estudios con ratones: "Nuestros hallazgos demuestran que la desregulación de lncRNAs mamíferos específicos es un mecanismo novedoso de bajo recuento de espermatozoides y potencialmente infertilidad."
"Estudios recientes han demostrado que el genoma humano codifica al menos 20.000 genes lncRNA funcionales. Estos genes producen moléculas de ARN que ejercen efectos reguladores en muchos procesos biológicos críticos. En algunos casos, si uno o varios de estos lncARN no funcionan correctamente, contribuyen a enfermedades y trastornos humanos", explicó Khalil.
"Nuestra esperanza es que los lncRNAs puedan utilizarse en futuros enfoques terapéuticos basados en el ARN", afirmó Khalil.
Limitaciones: Los investigadores estudiaron espermatozoides de ratón en desarrollo, y sólo algunos de estos resultados se trasladarán al desarrollo del esperma humano. Los ratones tienen diferentes lncRNAs codificados en su genoma que los humanos, y por lo tanto, los estudios en muestras humanas son un siguiente paso lógico.
