Un estudio ofrece información genética sobre el envejecimiento reproductivo

La edad en la que las mujeres entran en la menopausia es fundamental para la fertilidad y tiene un impacto en el envejecimiento saludable de las mujeres, pero el envejecimiento reproductivo ha sido difícil de estudiar para los científicos y los conocimientos sobre la biología subyacente son limitados.

Ahora, los científicos han identificado casi 300 variaciones genéticas que influyen en la vida reproductiva de las mujeres. Además, en ratones, han manipulado con éxito varios genes clave asociados a estas variantes para prolongar su vida reproductiva.

Sus hallazgos, publicados hoy en Nature, aumentan sustancialmente nuestros conocimientos sobre el proceso de envejecimiento reproductivo, además de proporcionar formas de mejorar la predicción de qué mujeres podrían llegar a la menopausia antes que otras.

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Aunque la esperanza de vida ha aumentado de forma espectacular en los últimos 150 años, la edad a la que la mayoría de las mujeres entran en la menopausia natural se ha mantenido relativamente constante en torno a los 50 años. Las mujeres nacen con todos los óvulos que llevarán en su vida, y éstos se pierden gradualmente con la edad. La menopausia se produce cuando la mayoría de los óvulos han desaparecido, pero la fertilidad natural disminuye mucho antes.

La coautora, la profesora Eva Hoffmann, de la Universidad de Copenhague, declaró: "Está claro que la reparación del ADN dañado en los óvulos es muy importante para establecer la reserva de óvulos con que nacen las mujeres y también para la rapidez con que se pierden a lo largo de la vida. Una mejor comprensión de los procesos biológicos que intervienen en el envejecimiento reproductivo podría dar lugar a mejoras en las opciones de tratamiento de la fertilidad."

Esta investigación se ha llevado a cabo gracias a una colaboración mundial en la que han participado académicos de más de 180 instituciones, y que ha sido dirigida conjuntamente por la Universidad de Exeter, la Unidad de Epidemiología del MRC de la Universidad de Cambridge, el Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universidad Autónoma de Barcelona y el Centro DNRF de Estabilidad Cromosómica de la Universidad de Copenhague. Sus hallazgos identifican nuevas variaciones genéticas relacionadas con la vida reproductiva, aumentando el número conocido de 56 a 290.

Los nuevos descubrimientos han sido posibles gracias al análisis de conjuntos de datos de cientos de miles de mujeres procedentes de numerosos estudios, como el Biobanco del Reino Unido y 23andMe. Los datos de 23andMe fueron proporcionados por clientes que optaron por participar en la investigación. Aunque la gran mayoría son de mujeres de ascendencia europea, también se examinaron los datos de casi 80.000 mujeres de ascendencia asiática, y se obtuvieron resultados muy similares.

El equipo descubrió que muchos de los genes implicados están relacionados con procesos de reparación del ADN. También descubrieron que muchos de estos genes están activos desde antes del nacimiento, cuando se crean las reservas de óvulos humanos, pero también durante toda la vida. Ejemplos notables son los genes de dos vías de control del ciclo celular - CHEK1 y CHEK2 - que regulan una amplia variedad de procesos de reparación del ADN. La anulación de un gen específico (CHEK2) para que deje de funcionar y la sobreexpresión de otro (CHEK1) para potenciar su actividad condujeron a una vida reproductiva aproximadamente un 25% más larga en los ratones. La fisiología reproductiva de los ratones difiere de la de los humanos en aspectos clave, como que los ratones no tienen menopausia. Sin embargo, el estudio también analizó a las mujeres que carecen de forma natural de un gen CHEK2 activo, y descubrió que llegan a la menopausia una media de 3,5 años más tarde que las mujeres con un gen normalmente activo.

El coautor, el profesor Ignasi Roig, de la Universidad Autónoma de Barcelona, dijo: "Vimos que dos de los genes que producen proteínas implicadas en la reparación del ADN dañado funcionan de forma opuesta con respecto a la reproducción en ratones. Los ratones hembra con más proteína CHEK1 nacen con más óvulos y tardan más en agotarse de forma natural, por lo que la vida reproductiva se alarga. Sin embargo, mientras que el segundo gen, CHEK2, tiene un efecto similar, permitiendo que los óvulos sobrevivan más tiempo, pero en este caso el gen ha sido eliminado para que no se produzca ninguna proteína, lo que sugiere que la activación de CHEK2 puede causar la muerte de los óvulos en ratones adultos".

Los genes identificados por este trabajo influyen en la edad de la menopausia natural y también pueden utilizarse para ayudar a predecir qué mujeres tienen mayor riesgo de tener la menopausia a una edad temprana.

Esperamos que nuestro trabajo contribuya a ofrecer nuevas posibilidades para ayudar a las mujeres a planificar el futuro. Al encontrar muchas más causas genéticas de la variabilidad en el momento de la menopausia, hemos demostrado que podemos empezar a predecir qué mujeres podrían tener una menopausia más temprana y, por tanto, tener dificultades para quedarse embarazadas de forma natural. Y como nacemos con nuestras variaciones genéticas, podríamos ofrecer este consejo a las mujeres jóvenes".

Dra. Katherine Ruth, coautora, Universidad de Exeter

El equipo también examinó las repercusiones en la salud de tener una menopausia más temprana o más tardía utilizando un enfoque que comprueba el efecto de las diferencias genéticas que se producen de forma natural. Descubrieron que una menopausia genéticamente más temprana aumenta el riesgo de diabetes de tipo 2 y está relacionada con una peor salud ósea y un mayor riesgo de fracturas. Sin embargo, disminuye el riesgo de algunos tipos de cáncer, como el de ovarios y el de mama, que se sabe que son sensibles a las hormonas sexuales que están en niveles más altos mientras la mujer sigue menstruando.

El Dr. John Perry, coautor del artículo y miembro de la Unidad de Epidemiología del Consejo de Investigación Médica (MRC) de la Universidad de Cambridge, declaró: "Esta investigación es increíblemente emocionante. Aunque todavía queda mucho camino por recorrer, al combinar el análisis genético en humanos con los estudios en ratones, además de examinar cuándo se activan estos genes en los óvulos humanos, ahora sabemos mucho más sobre el envejecimiento reproductivo humano. También nos da una idea de cómo ayudar a evitar algunos problemas de salud relacionados con el momento de la menopausia".